Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y condiciones de dispensaci髇 de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente

ANEXO I

Normas y protocolos anal韙icos, farmacotoxicol骻icos y cl韓icos relativos a la realizaci髇 de pruebas de medicamentos

INTRODUCCI覰
Y PRINCIPIOS GENERALES

1.

Los datos y la documentaci髇 que han de acompa馻r a toda solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 con arreglo a la Secci髇 1.� del Capitulo II del presente real decreto deber醤 presentarse seg鷑 los requisitos que se exponen en el presente anexo, siguiendo las orientaciones publicadas por la Comisi髇 en las Normas sobre medicamentos de la Uni髇 Europea, volumen 2 B, Nota explicativa para los solicitantes, Medicamentos de uso humano, Presentaci髇 y contenido del expediente, Documento T閏nico Com鷑 (DTC).

2.

Los datos y documentos deben presentarse en cinco m骴ulos: el m骴ulo 1 recoge los datos administrativos espec韋icos para la Comunidad Europea; en el m骴ulo 2 se incluyen los res鷐enes de la calidad, cl韓icos y no cl韓icos; el m骴ulo 3 ofrece informaci髇 qu韒ica, farmac閡tica y biol骻ica; el m骴ulo 4 recoge los informes no cl韓icos; y el m骴ulo 5 contiene los informes de estudio cl韓ico. En dicha presentaci髇 se aplica un formato com鷑 para todas las regiones de la Conferencia Internacional sobre Armonizaci髇 (International Conference on Harmonization, ICH): la Uni髇 Europea, Estados Unidos y Jap髇. Los cinco m骴ulos mencionados han de presentarse estrictamente con arreglo al formato, contenido y sistema de numeraci髇 que se definen pormenorizadamente en el volumen 2 B de la mencionada Nota explicativa para los solicitantes.

3.

La presentaci髇 del DTC de la Uni髇 Europea es aplicable a todos los tipos de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 para cualquier procedimiento que se aplique (centralizado, reconocimiento mutuo o nacional) y tanto si se basa en una solicitud completa o abreviada. Tambi閚 es aplicable a todos los tipos de productos, incluidas las Nuevas Entidades Qu韒icas (NEQ), radiof醨macos, derivados del plasma, vacunas, medicamentos a base de plantas, etc閠era.

4.

Al constituir el expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇, los solicitantes deber醤 tener asimismo en cuenta las directrices cient韋icas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano adoptadas por el Comit� de medicamentos de uso humano farmac閡ticas y publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), as� como las dem醩 directrices farmac閡ticas comunitarias publicadas por la Comisi髇 en los distintos vol鷐enes de las Normas sobre medicamentos de la Uni髇 Europea.

5.

Por lo que respecta a la parte de calidad (qu韒ica, farmac閡tica y biol骻ica) del expediente, son aplicables la totalidad de las monograf韆s, incluidos los cap韙ulos y monograf韆s generales de la Farmacopea europea y de la Real Farmacopea Espa駉la.

6.

El proceso de fabricaci髇 deber� cumplir los requisitos del Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el r間imen de autorizaci髇 de los laboratorios farmac閡ticos e importadores de medicamentos y la garant韆 de calidad de su fabricaci髇 industrial y con los principios y directrices relativos a las pr醕ticas correctas de fabricaci髇, publicados por la Comisi髇 en las Normas sobre medicamentos de la Uni髇 Europea, volumen 4.

7.

Deber� incluirse en la solicitud toda la informaci髇 pertinente para la evaluaci髇 del medicamento correspondiente, tanto si resulta favorable como desfavorable al producto.

En concreto, deber醤 ofrecerse todos los datos pertinentes acerca de todas las pruebas o ensayos farmacotoxicol骻icos o cl韓icos incompletos o abandonados relativos al medicamento y/o ensayos completos relacionados con indicaciones terap閡ticas no cubiertas por la solicitud.

8.

Todos los ensayos cl韓icos que se realicen en la Uni髇 Europea deber醤 ajustarse a los requisitos que figuran en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximaci髇 de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicaci髇 de las buenas pr醕ticas cl韓icas en la realizaci髇 de ensayos cl韓icos de medicamentos de uso humano y en Espa馻 al Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos cl韓icos con medicamentos. Para poder ser tenidos en cuenta durante la evaluaci髇 de una solicitud, los ensayos cl韓icos realizados fuera de la Uni髇 Europea relacionados con medicamentos destinados a ser utilizados en la misma deber醤 concebirse, realizarse y notificarse, por lo que respecta a las pr醕ticas cl韓icas y principios 閠icos, con arreglo a principios equivalentes a los expuestos en Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero. Deber醤 llevarse a cabo con arreglo a los principios 閠icos que se recogen, por ejemplo, en la Declaraci髇 de Helsinki.

9.

Los estudios no cl韓icos (farmacotoxicol骻icos) deber醤 realizarse de acuerdo con las disposiciones sobre pr醕ticas correctas de laboratorio establecidas en el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo por el que se establecen los principios buenas pr醕ticas de laboratorio y su aplicaci髇 en la realizaci髇 de estudios no cl韓icos sobre sustancias y productos qu韒icos, sobre inspecci髇 y verificaci髇 de buenas pr醕ticas de laboratorio.

10.

Las pruebas realizadas con animales han de llevarse a cabo de acuerdo con el Real Decreto 1201/2005, de 10 de octubre, sobre Protecci髇 de los Animales Utilizados para Experimentaci髇 y otros Fines Cient韋icos.

11.

Con el fin de hacer un seguimiento de la evaluaci髇 de beneficios/riesgos, deber� presentarse a la autoridad competente toda nueva informaci髇 que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigilancia. Una vez concedida la autorizaci髇 de comercializaci髇, todas las modificaciones de los datos del expediente deber醤 someterse a las autoridades competentes con arreglo a los requisitos que figuran en los Reglamentos (CE) n.� 1084/2003 y (CE) n.� 1085/2003 de la Comisi髇, as� como los requisitos expuestos en el volumen 9 de la publicaci髇 de la Comisi髇 Normas sobre medicamentos de la Uni髇 Europea.

El presente anexo se divide en cuatro partes:

• En la parte I se expone el formato de la solicitud, el resumen de caracter韘ticas del producto, el etiquetado, el prospecto y los requisitos de presentaci髇 de las solicitudes normalizadas (m骴ulos 1 a 5).
• En la parte II se exponen las excepciones que se aplicar醤 a las 玸olicitudes espec韋icas�, a saber: uso m閐ico suficientemente comprobado, medicamentos esencialmente similares, medicamentos de combinaci髇 fija, medicamentos biol骻icos similares, circunstancias excepcionales y solicitudes mixtas (parte bibliogr醘ica y parte de estudios propios).
• En la parte III se abordan los 玆equisitos particulares de las solicitudes de autorizaci髇 de comercializaci髇� de medicamentos biol骻icos (archivo principal sobre plasma; archivo principal sobre ant韌enos de vacuna), radiof醨macos, medicamentos homeop醫icos, medicamentos a base de plantas y medicamentos hu閞fanos.
• La parte IV, que trata de los 玬edicamentos de terapia avanzada�, aborda los requisitos espec韋icos de los medicamentos de terapia g閚ica (mediante un sistema aut髄ogo o alog閚ico humano, o mediante sistema xenog閚ico) y medicamentos de terapia celular, tanto de origen humano como animal, y medicamentos para transplantes xenog閚icos.

PARTE I
REQUISITOS DE LOS EXPEDIENTES NORMALIZADOS DE AUTORIZACI覰 DE COMERCIALIZACI覰

1
M骴ulo 1 Informaci髇 administrativa

1.1 蚽dice.-

Deber� presentarse un 韓dice exhaustivo de los m骴ulos 1 a 5 del expediente presentado para solicitar la autorizaci髇 de comercializaci髇.

1.2 Formulario de solicitud.-

El medicamento para el que se presenta la solicitud deber� identificarse mediante su nombre y el nombre de la(s) sustancia(s) activa(s), junto con su forma farmac閡tica, v韆 de administraci髇, dosificaci髇 y presentaci髇 final, incluido el envase.

Deber� hacerse constar el nombre y direcci髇 del solicitante, as� como el nombre y la direcci髇 de los fabricantes y los lugares donde se realizan las distintas fases de fabricaci髇 (incluido el fabricante del producto acabado y el fabricante o fabricantes de las sustancias activas) y, cuando proceda, el nombre y direcci髇 del importador.

El solicitante deber� identificar el tipo de solicitud e indicar, en su caso, las muestras que facilita.

Deber醤 adjuntarse con los datos administrativos copias de la autorizaci髇 de fabricaci髇 que se define en el art韈ulo 18 del Real Decreto 1564/1992, junto con una lista de pa韘es en los que se ha concedido la autorizaci髇, copias de los res鷐enes de caracter韘ticas del producto aprobadas por los Estados miembros y la lista de pa韘es en los que se ha presentado la solicitud.

Tal como se se馻la en el formulario de solicitud, los solicitantes deber醤 facilitar, entre otros elementos, datos detallados sobre el medicamento objeto de la misma, el fundamento jur韉ico de la solicitud, el titular propuesto de la autorizaci髇 de comercializaci髇 y el fabricante o fabricantes, informaci髇 sobre la situaci髇 jur韉ica de los medicamentos hu閞fanos, dict醡enes cient韋icos y un programa de desarrollo pedi醫rico.

1.3 Ficha t閏nica, etiquetado y prospecto.

1.3.1 Ficha t閏nica.-

El solicitante deber� proponer una ficha t閏nica o resumen de las caracter韘ticas del producto, con arreglo al art韈ulo 6.

1.3.2 Etiquetado y prospecto.-

Deber� facilitarse el texto de etiquetado propuesto para el acondicionamiento primario y el embalaje exterior, as� como para el prospecto. Todos ellos deber醤 ajustarse al Capitulo III y anexos III,IV y V.

1.3.3 Maquetas y muestras.-

El solicitante deber� facilitar muestras y/o maquetas del acondicionamiento primario y del embalaje exterior, las etiquetas y los prospectos del medicamento correspondiente.

1.3.4 Fichas t閏nica ya aprobadas.-

Con los datos administrativos del formulario de solicitud se adjuntar醤 copias de todas fichas t閏nicas del producto con arreglo al art韈ulo 6 y una lista de pa韘es en los que se ha presentado solicitud.

1.4 Informaci髇 acerca de los expertos.-

Con arreglo al art韈ulo 6.5.j), los expertos deber醤 facilitar informes detallados de sus comprobaciones sobre los documentos y los datos que constituyen el expediente de autorizaci髇 de comercializaci髇, en concreto los m骴ulos 3, 4 y 5 (documentaci髇 qu韒ica, farmac閡tica y biol骻ica, documentaci髇 no cl韓ica y documentaci髇 cl韓ica, respectivamente). Los expertos deber醤 abordar los puntos decisivos relacionados con la calidad del medicamento y de los estudios realizados en animales y seres humanos y notificar todos los datos pertinentes para la evaluaci髇.

Estos requisitos deber醤 cumplirse facilitando un resumen global de la calidad, una visi髇 general de la parte no cl韓ica (datos extra韉os de estudios realizados en animales) y una visi髇 general de la parte cl韓ica que se incluir� en el m骴ulo 2 del expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇. En el m骴ulo 1 se presentar� una declaraci髇 firmada por los expertos, junto con una s韓tesis de sus datos acad閙icos, su formaci髇 y su experiencia laboral. Los expertos deber醤 poseer la adecuada cualificaci髇 t閏nica o profesional. Deber� declararse la relaci髇 profesional entre el experto y el solicitante.

1.5 Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes.-

En la parte II del presente anexo se exponen los requisitos espec韋icos para los distintos tipos de solicitudes.

1.6 Evaluaci髇 del riesgo para el medio ambiente.-

Si procede, en las solicitudes de autorizaci髇 de comercializaci髇 se incluir� una evaluaci髇 general de los posibles riesgos para el medio ambiente debido a la utilizaci髇 y/o eliminaci髇 del medicamento y se formular醤 las propuestas de disposiciones relativas al etiquetado que procedan. Deber醤 abordarse los riesgos para el medio ambiente relacionados con la liberaci髇 de medicamentos que contengan o consistan en organismos modificados gen閠icamente (OMG) con arreglo a la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el r間imen jur韉ico de la utilizaci髇 confinada, liberaci髇 voluntaria y comercializaci髇 de organismos modificados gen閠icamente y al Real Decreto 178/2004, de 30 de enero por el que se aprueba el Reglamento para el desarrollo y ejecuci髇 de la Ley 9/2003.

La informaci髇 relacionada con el riesgo para el medio ambiente deber� figurar como anexo del m骴ulo 1.

La informaci髇 se presentar� con arreglo a lo dispuesto en las disposiciones anteriores, teniendo en cuenta todos los documentos de orientaci髇 publicados por la Comisi髇 acerca de la aplicaci髇 de la mencionada Directiva.

La informaci髇 constar� de los elementos siguientes:

• una introducci髇;
• una copia de todos los posibles consentimientos por escrito a la liberaci髇 intencional en el medio ambiente de OMG con fines de investigaci髇 y desarrollo con arreglo al t韙ulo II de la Ley 9/2003, de 25 de abril;
• la informaci髇 que se exige en los anexos II a IV de la Directiva 2001/18/CE, incluidos los m閠odos de detecci髇 e identificaci髇 y el identificador 鷑ico de los OMG, m醩 toda informaci髇 suplementaria sobre los OMG o el producto que resulte pertinente para la evaluaci髇 del riesgo para el medio ambiente;
• un informe de evaluaci髇 del riesgo para el medio ambiente elaborado a partir de la informaci髇 que se especifica en los anexos III y IV de la Directiva 2001/18/CE y con arreglo al anexo II de la Directiva 2001/18/CE;
• una conclusi髇 en la que se tenga en cuenta la informaci髇 anterior y la evaluaci髇 del riesgo para el medio ambiente y se proponga una estrategia adecuada de gesti髇 de riesgos que incluya, en lo que concierne a los OMG y el producto correspondiente, un plan de seguimiento de la fase de postcomercializaci髇 y la determinaci髇 de toda indicaci髇 especial que deba figurar en el resumen de caracter韘ticas del producto, el etiquetado o el prospecto;
• medidas adecuadas para informar a los ciudadanos.

Deber� incluirse la firma con fecha del autor, los datos acad閙icos, de formaci髇 y experiencia laboral del autor y una declaraci髇 de la relaci髇 entre el autor y el solicitante.

2
M骴ulo 2 Res鷐enes

El objeto del presente m骴ulo es resumir los datos qu韒icos, farmac閡ticos y biol骻icos y los datos no cl韓icos y cl韓icos presentados en los m骴ulos 3, 4 y 5 del expediente de autorizaci髇 de comercializaci髇, y proporcionar los informes y s韓tesis se馻lados descritos en el art韈ulo 6.5.j).

Deber醤 tratarse y analizarse los puntos decisivos. Se ofrecer醤 res鷐enes objetivos en los que se incluir醤 tablas. En los informes se remitir� a las tablas o a la informaci髇 que contenga la documentaci髇 principal presentada en el m骴ulo 3 (documentaci髇 qu韒ica, farmac閡tica y biol骻ica), el m骴ulo 4 (documentaci髇 no cl韓ica) y el m骴ulo 5 (documentaci髇 cl韓ica).

La informaci髇 que contenga el m骴ulo 2 deber� presentarse con arreglo al formato, contenido y sistema de numeraci髇 que se definen en el volumen 2 de la Nota explicativa para los solicitantes. Las s韓tesis y res鷐enes deber醤 ajustarse a los principios y requisitos b醩icos que se establecen a continuaci髇:

2.1 蚽dice general.-

En el m骴ulo 2 deber� figurar un 韓dice de la documentaci髇 cient韋ica presentada en los m骴ulos 2 a 5.

2.2 Introducci髇.-

Deber� indicarse la clase farmacol骻ica, el modo de acci髇 y la utilizaci髇 cl韓ica propuesta del medicamento para el que se solicita la autorizaci髇 de comercializaci髇.

2.3 Resumen global de la calidad.-

Se presentar� un resumen global de la calidad, en el que se examinar� la informaci髇 relacionada con los datos qu韒icos, farmac閡ticos y biol骻icos.

Deber� hacerse hincapi� en los par醡etros cr韙icos y cuestiones fundamentales en relaci髇 con aspectos de calidad, as� como en la justificaci髇 de los casos en los que no se sigan las directrices pertinentes. En este documento se expondr醤 las l韓eas generales de los datos detallados correspondientes que se presentan en el m骴ulo 3.

2.4 Visi髇 general de la parte no cl韓ica.-

Deber� presentarse una valoraci髇 integrada y cr韙ica de la evaluaci髇 no cl韓ica del medicamento en animales/in vitro. Deber� incluirse la discusi髇 y justificaci髇 de la estrategia de ensayo y de la desviaci髇 respecto a las directrices pertinentes.

Excepto para los medicamentos biol骻icos, deber� incluirse una evaluaci髇 de las impurezas y productos de degradaci髇, as� como de sus potenciales efectos farmacol骻icos y toxicol骻icos. Deber醤 discutirse las repercusiones de cualquier posible diferencia en la quiralidad, la forma qu韒ica y el perfil de impurezas entre el compuesto utilizado en los estudios no cl韓icos y el producto que se desea comercializar.

Para los medicamentos biol骻icos, se evaluar� la comparabilidad del material utilizado en los estudios no cl韓icos, los estudios cl韓icos y el medicamento que se desea comercializar.

Deber� realizarse una evaluaci髇 espec韋ica de la seguridad de todo nuevo excipiente.

Se definir醤 las caracter韘ticas del medicamento demostradas en los estudios no cl韓icos y se discutir� las repercusiones de las conclusiones en relaci髇 con la seguridad del medicamento para la utilizaci髇 cl韓ica prevista en el ser humano.

2.5 Visi髇 general de la parte cl韓ica.-

La visi髇 general de la parte cl韓ica tiene por objeto ofrecer un an醠isis cr韙ico de los datos cl韓icos incluidos en el resumen cl韓ico y el m骴ulo 5. Se expondr醤 el enfoque del desarrollo cl韓ico del medicamento, incluyendo el dise駉 del estudio cr韙ico, las decisiones relacionadas con los estudios y la realizaci髇 de los mismos.

Se ofrecer� una breve visi髇 general de las conclusiones cl韓icas, en la que se tratar醤 las limitaciones importantes y se evaluar醤 los riesgos y beneficios a partir de las conclusiones de los estudios cl韓icos. Deber� interpretarse de qu� modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad justifican la dosis propuesta y las indicaciones y una evaluaci髇 de c髆o la ficha t閏nica del producto y otros optimizar醤 los beneficios y afrontar醤 los riesgos.

Se expondr醤 las cuestiones relativas a la eficacia o la seguridad que se planteen en el desarrollo, as� como los problemas pendientes de resoluci髇.

2.6 Resumen no cl韓ico.-

Los resultados de los estudios de farmacolog韆, farmacocin閠ica y toxicolog韆 realizados en animales/in vitro se presentar醤 como res鷐enes objetivos escritos y tabulados, que se presentar醤 en el orden siguiente:

• Introducci髇.
• Resumen escrito de farmacolog韆.
• Resumen tabulado de farmacolog韆.
• Resumen escrito de farmacocin閠ica.
• Resumen tabulado de farmacocin閠ica.
• Resumen escrito de toxicolog韆.
• Resumen tabulado de toxicolog韆.

2.7 Resumen cl韓ico.-

Se ofrecer� un resumen objetivo detallado de la informaci髇 cl韓ica relativa al medicamento que se incluye en el m骴ulo 5. Comprender� los resultados de todos los estudios biofarmac閡ticos, de los estudios cl韓icos de farmacolog韆 y de los estudios cl韓icos sobre eficacia y seguridad. Deber� presentarse una sinopsis de cada estudio.

La informaci髇 cl韓ica resumida se presentar� en el orden siguiente:

• Resumen de los estudios biofarmac閡ticos y los m閠odos anal韙icos relacionados.
• Resumen de los estudios cl韓icos de farmacolog韆.
• Resumen sobre eficacia cl韓ica.
• Resumen sobre seguridad cl韓ica.
• Sinopsis de cada estudio.

3
M骴ulo 3 Informaci髇 qu韒ica, farmac閡tica y biol骻ica para medicamentos que contengan sustancias activas qu韒icas y/o biol骻icas

3.1 Formato y presentaci髇.-

El esquema general del m骴ulo 3 es el siguiente:

蚽dice.

Conjunto de datos:

Principio activo:

Informaci髇 general:

Nomenclatura.

Estructura.

Propiedades generales.

Fabricaci髇:

Fabricante(s).

Descripci髇 del proceso de fabricaci髇 y de los controles en proceso.

Control de materiales.

Control de las etapas cr韙icas y los productos intermedios.

Validaci髇 y/o evaluaci髇 del proceso.

Desarrollo del proceso de fabricaci髇.

Caracterizaci髇:

Elucidaci髇 de la estructura y otras caracter韘ticas.

Impurezas.

Control del principio activo:

Especificaciones.

Procedimientos anal韙icos.

Validaci髇 de los procedimientos anal韙icos.

An醠isis de lotes.

Justificaci髇 de las especificaciones.

Est醤dares o materiales de referencia.

Sistema de cierre del envase.

Estabilidad:

Resumen y conclusiones sobre estabilidad.

Protocolo de estabilidad despu閟 de la autorizaci髇 y compromiso de estabilidad.

Datos de estabilidad.

Producto terminado:

Descripci髇 y composici髇 del medicamento.

Desarrollo farmac閡tico:

Componentes del medicamento:

Principio activo.

Excipientes.

Medicamento:

Desarrollo de la formulaci髇.

Sobredosificaci髇.

Propiedades f韘ico-qu韒icas y biol骻icas.

Desarrollo del proceso de fabricaci髇.

Sistema de cierre del envase.

Atributos microbiol骻icos.

Compatibilidad.

Fabricaci髇:

Fabricante(s).

F髍mula del lote.

Descripci髇 del proceso de fabricaci髇 y de los sistemas de control del proceso.

Control de etapas cr韙icas y de los productos intermedios.

Validaci髇 y/o evaluaci髇 del proceso.

Control de los excipientes:

Especificaciones.

Procedimientos anal韙icos.

Validaci髇 de los procedimientos anal韙icos.

Justificaci髇 de las especificaciones.

Excipientes de origen humano o animal.

Nuevos excipientes.

Control del producto terminado:

Especificaci髇 (-ones).

Procedimientos anal韙icos.

Validaci髇 de los procedimientos anal韙icos.

An醠isis de lotes.

Caracterizaci髇 de las impurezas.

Justificaci髇 de la especificaci髇 (-ones).

Est醤dares o materiales de referencia.

Sistema de cierre del envase.

Estabilidad:

Resumen y conclusiones sobre estabilidad.

Protocolo de estabilidad despu閟 de la autorizaci髇 y compromiso de estabilidad.

Datos de estabilidad.

Anexos:

Instalaciones y equipo (鷑icamente medicamentos biol骻icos).

Evaluaci髇 de la seguridad respecto a los agentes extra駉s/externos.

Excipientes.

Informaci髇 suplementaria para la Uni髇 Europea:

Esquema de la validaci髇 del proceso para el producto terminado.

Producto sanitario.

Certificado(s) de idoneidad.

Medicamentos que contengan o utilicen en el proceso de fabricaci髇 materiales de origen animal y/o humano (procedimiento relativo a las encefalopat韆s espongiformes transmisibles, EET).

Referencias bibliogr醘icas.

3.2 Contenido.-

Principios b醩icos y requerimientos.

• 1. En los datos qu韒icos, farmac閡ticos y biol骻icos que se faciliten deber醤 incluir, en relaci髇 con el (los) principio(s) activo(s) y el producto terminado, toda la informaci髇 pertinente acerca del desarrollo, el proceso de fabricaci髇, la caracterizaci髇 y propiedades, operaciones y requisitos de control de calidad estabilidad, as� como una descripci髇 de la composici髇 y presentaci髇 del producto terminado.
• 2. Se presentar醤 dos conjuntos principales de datos, respectivamente relacionados con el (los) principio(s) activo(s) y con el producto terminado.
• 3. Este m骴ulo deber�, adem醩, proporcionar informaci髇 detallada sobre los materiales de partida y materias primas utilizados durante las operaciones de fabricaci髇 del principio(s) activo(s), y los excipientes incorporados en la formulaci髇 del producto terminado.
• 4. Todos los procedimientos y m閠odos utilizados para la fabricaci髇 y control del principio activo y el producto terminado deber醤 describirse de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse en los ensayos realizados a petici髇 de la autoridad competente. Todos los ensayos estar醤 en consonancia con el estado actual del progreso cient韋ico y deber醤 estar validados. Se proporcionar醤 los resultados de los estudios de validaci髇. En el caso de los procedimientos de ensayo incluidos en la Farmacopea Europea, esta descripci髇 deber� sustituirse por la referencia correspondiente a la(s) monograf韆(s) y cap韙ulo(s) general(es).
• 5. Las monograf韆s de la Real Farmacopea Espa駉la y de la Farmacopea Europea deber醤 ser aplicables a todas las sustancias, preparados y formas farmac閡ticas que figuren en ellas.

  No obstante, cuando un material de la Farmacopea Europea o de la farmacopea de un Estado miembro haya sido preparado mediante un m閠odo susceptible de dejar impurezas no controladas en la monograf韆 de la farmacopea, se deber醤 declarar dichas impurezas y sus l韒ites m醲imos de tolerancia y deber� describirse un procedimiento de ensayo adecuado. En aquellos casos en que una especificaci髇 que figure en una monograf韆 de la Farmacopea Europea o en la farmacopea de un Estado miembro pueda resultar insuficiente para garantizar la calidad de la sustancia, las autoridades competentes podr醤 solicitar al titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 especificaciones m醩 adecuadas. Las autoridades competentes deber醤 informar a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 proporcionar� a las autoridades responsables de dicha farmacopea los detalles de la presunta insuficiencia y las especificaciones adicionales aplicadas.

  En el caso de los procedimientos anal韙icos incluidos en la Farmacopea Europea, podr� sustituirse tal descripci髇 en cada apartado pertinente por la referencia pormenorizada que proceda a la(s) monograf韆(s) y cap韙ulo(s) general(es).

• 6. En caso de que los materiales de partida, materias primas, principio(s) activo(s) o excipiente(s) no est閚 descritos en la Farmacopea Europea ni en la farmacopea de un Estado miembro, podr� aceptarse el cumplimiento con la monograf韆 de la farmacopea de un tercer pa韘. En estos casos, el solicitante presentar� una copia de la monograf韆, acompa馻da por la validaci髇 de los procedimientos anal韙icos contenidos en la monograf韆 y por una traducci髇, cuando proceda.
• 7. En caso de que el principio activo y/o material de partida, materia prima o los excipientes sean objeto de una monograf韆 de la Farmacopea Europea, el solicitante podr� hacer referencia a un certificado de idoneidad, que, cuando haya sido expedido por la Direcci髇 Europea para la Calidad del Medicamento (EDQM), se presentar� en el apartado que corresponda del presente M骴ulo. Se considerar� que dichos certificados de idoneidad de la monograf韆 de la Farmacopea Europea sustituyen los datos pertinentes de los apartados correspondientes descritos en este m骴ulo. El fabricante garantizar� por escrito al solicitante que el proceso de fabricaci髇 no se ha modificado desde la concesi髇 del certificado de idoneidad por parte de la Direcci髇 Europea para la Calidad del Medicamento.
• 8. Para un principio activo bien definido, su fabricante o el solicitante podr醤 disponer que:
  • a) la descripci髇 del proceso de fabricaci髇,
  • b) el control de calidad durante la fabricaci髇, y
  • c) la validaci髇 del proceso se faciliten en un documento separado (parte cerrada) dirigido directamente a las autoridades competentes por el fabricante del principio activo, en calidad de archivo maestro del principio activo.

  En este caso, sin embargo, el fabricante deber� proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que 閟te asuma la responsabilidad del medicamento. El fabricante deber� comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabricaci髇 o las especificaciones sin haberle previamente informado.

  Se deber醤 presentar a las autoridades competentes los documentos en apoyo de esta solicitud de modificaci髇; dichos documentos tambi閚 se proporcionar醤 al solicitante cuando se refieran a la parte abierta del archivo maestro.

• 9. Medidas espec韋icas concernientes a la prevenci髇 de la transmisi髇 de encefalopat韆s espongiformes animales (materiales procedentes de rumiantes): en cada fase del proceso de fabricaci髇, el solicitante deber� demostrar el cumplimiento de los materiales utilizados con la Nota Explicativa sobre Minimizaci髇 del Riesgo de Transmisi髇 de los Agentes de la Encefalopat韆 Espongiforme Animal a trav閟 de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisi髇 en el 獶iario Oficial de la Uni髇 Europea�.

  La demostraci髇 del cumplimiento con lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, podr� realizarse presentando, preferiblemente, un certificado de idoneidad en relaci髇 con la monograf韆 pertinente de la Farmacopea Europea expedido por la Direcci髇 Europea para la Calidad del Medicamento, o bien los datos cient韋icos que corroboren dicho cumplimiento.

• 10. En relaci髇 con los agentes extra駉s/externos, deber� facilitarse informaci髇 que eval鷈 el riesgo con respecto a la contaminaci髇 potencial por dicho tipo de agentes, bien sean virales o no virales, tal como se establece en las directrices correspondientes y en la monograf韆 y el cap韙ulo generales pertinentes de la Farmacopea Europea.
• 11. Se describir醤 con los detalles necesarios todos los aparatos y equipos especiales que puedan utilizarse en alguna fase del proceso de fabricaci髇 y las operaciones de control del producto terminado.
• 12. En los casos en que proceda y sea necesario, se presentar� la marca CE requerida por la legislaci髇 comunitaria sobre productos sanitarios.

Deber� prestarse particular atenci髇 a los elementos seleccionados siguientes.

3.2.1 Principio o principios activos.

3.2.1.1 Informaci髇 general e informaci髇 sobre los materiales de partida y materias primas.

• a) Se proporcionar� informaci髇 sobre la nomenclatura del principio activo incluyendo la denominaci髇 com鷑 internacional recomendada (DCI), la denominaci髇 de la Farmacopea Europea si procede y la(s) denominaci髇 (-ones) qu韒ica(s).

  Se proporcionar� la f髍mula estructural, incluyendo la estereoqu韒ica relativa y absoluta, la f髍mula molecular y la masa molecular relativa. En el caso de los medicamentos biotecnol骻icos, si procede, deber� comunicarse la secuencia de amino醕idos esquem醫ica y la masa molecular relativa.

  Se presentar� una lista de propiedades f韘ico-qu韒icas y otras propiedades relevantes de la sustancia activa, incluyendo la actividad biol骻ica en el caso de los medicamentos biol骻icos.

• b) A efectos del presente anexo, se entender� por materiales de partida todos los materiales a partir de los cuales se fabrica o de los que se extrae el principio activo.

En el caso de los medicamentos biol骻icos, se entender� por materiales de partida toda sustancia de origen biol骻ico, tales como los microorganismos, 髍gano s y tejidos de origen vegetal o animal, las c閘ulas o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen humano o animal y los dise駉s celulares biotecnol骻icos (sustratos celulares, sean o no recombinantes, incluidas las c閘ulas primarias).

Un medicamento biol骻ico es un producto cuyo principio activo es biol骻ico.

Una sustancia biol骻ica es aquella que se produce o se extrae a partir de una fuente biol骻ica y que necesita, para su caracterizaci髇 y determinaci髇 de su calidad, una combinaci髇 de ensayos f韘ico-qu韒ico y biol骻ico junto con el proceso de producci髇 y su control.

Se considerar醤 medicamentos biol骻icos: los medicamentos inmunol骻icos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos; los medicamentos que pertenezcan al 醡bito de aplicaci髇 del apartado 1 del anexo del Reglamento (CE) n.� 726/2004; los medicamentos de terapia avanzada, definidos en la parte IV del presente anexo.

Cualquier otra sustancia utilizada para la fabricaci髇 o extracci髇 del (los) principio(s) activo(s), pero de las que no deriva directamente dicho principio activo, como los reactivos, los medios de cultivo, suero de ternera fetal, aditivos y soluciones tamp髇 utilizadas para la cromatograf韆, etc., se consideran materias primas.

3.2.1.2 Proceso de fabricaci髇 del principio o principio activos.

• a) La descripci髇 del proceso de fabricaci髇 del principio activo representa el compromiso del solicitante respecto a la fabricaci髇 del principio activo. Para describir de manera adecuada el proceso de fabricaci髇 y los controles en proceso, se facilitar� la informaci髇 adecuada que se establece en las directrices publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos.
• b) Se presentar� una relaci髇 de todos los materiales necesarios para fabricar el(los) principio(s) activo(s), identificando en qu� parte del proceso se utiliza cada material. Se facilitar� informaci髇 sobre la calidad y el control de dichos materiales. Tambi閚 se presentar� informaci髇 que demuestre que los materiales cumplen los est醤dares apropiados para su utilizaci髇 prevista.

  Se presentar� una relaci髇 de las materias primas y se documentar醤 tambi閚 su calidad y sus procedimientos de control.

  Se proporcionar醤 el nombre, la direcci髇 y la responsabilidad de cada fabricante, incluyendo sus contratistas, y cada una de las sedes de producci髇 o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricaci髇 y control.

• c) Para los medicamentos biol骻icos se aplicar醤 los siguientes requisitos adicionales.

  Se describir� y documentar� el origen y la historia de los materiales de partida.

  Respecto a las medidas espec韋icas de prevenci髇 de la transmisi髇 de las encefalopat韆s espongiformes animales, el solicitante deber� demostrar que el principio activo cumple con lo dispuesto en la Nota Explicativa sobre Minimizaci髇 del Riesgo de Transmisi髇 de los Agentes de la Encefalopat韆 Espongiforme Animal a trav閟 de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisi髇 en el 獶iario Oficial de la Uni髇 Europea�.

  Cuando se usen bancos celulares, deber� demostrarse que las caracter韘ticas de las c閘ulas se han mantenido inalteradas en los pasos empleados para la producci髇 y posteriormente.

  Los materiales de siembra, los bancos de c閘ulas, las mezclas de suero o plasma sin elaborar y dem醩 materias de origen biol骻ico, as� como, siempre que sea posible, los materiales de los que se hayan obtenido, deber醤 someterse a ensayos para comprobar que est醤 libres de agentes extra駉s/externos.

  Cuando la presencia de agentes extra駉s/externos potencialmente patog閚icos es inevitable, el material correspondiente deber� utilizarse si un tratamiento posterior garantiza su eliminaci髇 y/o inactivaci髇, y esto deber� ser validado.

  Siempre que sea posible, la producci髇 de vacunas deber� basarse en un sistema de lotes de siembra y de bancos celulares establecidos. En el caso de vacunas bacterianas y virales, las caracter韘ticas del agente infeccioso deber醤 demostrarse en los materiales de siembra. Adem醩, para las vacunas vivas, la estabilidad de las caracter韘ticas de atenuaci髇 deber醤 ser demostradas en el material de siembra, si esta prueba no es suficiente, las caracter韘ticas de atenuaci髇 deber醤 tambi閚 demostrarse en la etapa de producci髇.

  Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre o del plasma humano, deber醤 describirse y documentarse, con arreglo a lo dispuesto en la parte III del presente anexo, el origen y los criterios de recogida, transporte y conservaci髇 de los materiales de partida.

  Se describir醤 las instalaciones y el equipo de fabricaci髇.

• d) Deber醤 facilitarse, si procede, los ensayos y los criterios de aceptaci髇 realizados en cada una de las etapas cr韙icas, informaci髇 sobre la calidad y el control de los productos intermedios, as� como sobre la validaci髇 del proceso y/o los estudios de evaluaci髇.
• e) Si la presencia de agentes extra駉s/externos potencialmente pat骻enos es inevitable, el material correspondiente deber� utilizarse 鷑icamente si un tratamiento posterior garantiza su eliminaci髇 y/o inactivaci髇, y esto deber� ser validado en el apartado en que se aborde la evaluaci髇 de la seguridad viral.
• f) Se facilitar� una descripci髇 y discusi髇 de los cambios significativos introducidos en el proceso de fabricaci髇 durante el desarrollo y/o el lugar de fabricaci髇 del principio activo.

3.2.1.3 Caracterizaci髇 del principio o principios activos.-

Deber醤 presentarse datos que pongan de manifiesto la estructura y otras caracter韘ticas del principio(s) activo(s).Se facilitar� la confirmaci髇 de la estructura del principio(s) activo(s) a partir de alg鷑 m閠odo f韘ico-qu韒ico y/o inmuno-qu韒ico y/o biol骻ico, as� como informaci髇 sobre las impurezas.

3.2.1.4 Control del principio(s) activo(s).-

Se presentar� informaci髇 detallada sobre las especificaciones utilizadas para los controles de rutina del(los) principio(s) activo(s), la justificaci髇 de la elecci髇 de dichas especificaciones, m閠odos de an醠isis y su validaci髇.

Se presentar醤 los resultados del control efectuado en lotes fabricados durante el desarrollo.

3.2.1.5 Est醤dares o materiales de referencia.-

Se identificar醤 y describir醤 detalladamente los est醤dares y preparaciones de referencia. Cuando sea relevante, se utilizar� material de referencia qu韒ico y biol骻ico de la Farmacopea Europea.

3.2.1.6 Envase y sistema de cierre del principio activo.-

Se presentar� la descripci髇 del envase y el sistema o sistemas de cierre y sus especificaciones.

3.2.1.7 Estabilidad del principio(s) activo(s).

• a) Deber醤 resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.
• b) Se presentar醤 con el formato adecuado los resultados detallados de los estudios de estabilidad, incluyendo informaci髇 relativa a los procedimientos anal韙icos para obtener dichos datos, as� como la validaci髇 de estos procedimientos.
• c) Se facilitar醤 el protocolo de estabilidad tras la autorizaci髇 y el compromiso de estabilidad.

3.2.2 Producto terminado.

3.2.2.1 Descripci髇 y composici髇 del producto terminado.-

Deber� describirse el producto terminado y su composici髇. La informaci髇 deber� incluir la descripci髇 de la forma farmac閡tica y su composici髇 con todos los componentes del producto terminado, la cantidad de los mismos por unidad y la funci髇:

• Del principio(s) activo(s).

  Componente(s) los excipientes, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada, incluyendo los colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizadores, espesantes, emulsionantes, correctores del sabor, aromatizantes, etc閠era.

  Los componentes de la cubierta externa de los medicamentos (c醦sulas duras, c醦sulas blandas, supositorios, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos con cubierta pelicular, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.

Estos aspectos deber醤 completarse con cualquier otro dato relevante relacionado con el tipo de envase y, si procede, su sistema de cierre, junto con detalle de los dispositivos que ser醤 utilizados para la administraci髇 del medicamento y que se suministrar醤 con 閘.

La 玹erminolog韆 usual�, a utilizar en la descripci髇 de los componentes del medicamento, deber� ser:

• Cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea Europea o, en su defecto, en la farmacopea nacional de un Estado Miembro, la denominaci髇 principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monograf韆 con referencia a la farmacopea de que se trate;

  para los restantes productos, la denominaci髇 com鷑 internacional recomendada por la Organizaci髇 Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominaci髇 cient韋ica exacta; las sustancias que carezcan de denominaci髇 com鷑 internacional o de denominaci髇 cient韋ica exacta se describir醤 declarando a su origen y modo de obtenci髇, complet醤dose estos datos con cualquier otro detalle relevante, en caso necesario;

  con respecto a los colorantes, la designaci髇 por el c骴igo 獷� que se les atribuya en el Real Decreto 2001/1995, de 7 de diciembre, por el que se aprueba la lista positiva de aditivos colorantes autorizados para su uso en la elaboraci髇 de productos alimenticios, as� como sus condiciones de utilizaci髇.

Para proporcionar la 玞omposici髇 cuantitativa� de los principios activos del medicamento, ser� preciso, seg鷑 la forma farmac閡tica, especificar la masa o el n鷐ero de unidades de actividad biol骻ica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.

Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designar醤 cuantitativamente mediante su masa total y, en caso necesario o relevante, mediante la masa de las fracciones activas de la mol閏ula.

En el caso de los medicamentos que contengan un principio activo cuya autorizaci髇 se haya solicitado en cualquier Estado miembro por primera vez, la declaraci髇 cuantitativa de un principio activo que sea una sal o hidrato se expresar� sistem醫icamente en t閞minos de masa de los fragmentos activos de la mol閏ula. Todas las autorizaciones posteriores de medicamentos en los Estados miembros dispondr醤 de su composici髇 cualitativa expresada de la misma manera para el mismo principio activo.

Las unidades de actividad biol骻ica se emplear醤 en las sustancias que no pueden definirse en t閞minos moleculares. Cuando la Organizaci髇 Mundial de la Salud haya definido una unidad de actividad biol骻ica, es 閟ta la que deber� usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biol骻ica se expresar醤 de forma que proporcionen informaci髇 inequ韛oca sobre la actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la Farmacopea Europea.

3.2.2.2 Desarrollo farmac閡tico.-

El presente cap韙ulo se dedicar� a la informaci髇 sobre los estudios de desarrollo realizados para establecer que la forma farmac閡tica, la formulaci髇, el proceso de fabricaci髇, el sistema de cierre del envase, los atributos microbiol骻icos y las instrucciones de uso son los adecuados para el uso previsto especificado en el expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇.

Los estudios descritos en el presente cap韙ulo son distintos de las pruebas de controles de rutina que se realizan seg鷑 las especificaciones. Se determinar醤 y describir醤 los par醡etros cr韙icos de la formulaci髇 y los atributos del proceso que puedan influir en la reproducibilidad del lote, la eficacia del medicamento y su calidad. Los datos de apoyo adicionales deber醤 remitir, cuando proceda, a los cap韙ulos relevantes del M骴ulo 4 (Informes de estudios no cl韓icos) y del M骴ulo 5 (Informes de estudios cl韓icos) del expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇.

• a) Deber� documentarse la compatibilidad del principio activo con los excipientes, as� como las caracter韘ticas f韘ico-qu韒icas clave del principio activo que puedan influir en la eficacia del producto terminado o en la compatibilidad de los distintos principios activos entre s� en el caso de los productos en los que se combinen.
• b) Se documentar� la elecci髇 de los excipientes, especialmente en relaci髇 con sus funciones respectivas y su concentraci髇.
• c) Se describir� el desarrollo del producto terminado, teniendo en consideraci髇 la v韆 de administraci髇 y la utilizaci髇 propuestas.
• d) Deber� justificarse cualquier sobredosificaci髇 en la formulaci髇(es).
• e) En lo que respecta a las propiedades f韘ico-qu韒icas y biol骻icas, deber醤 tratarse y documentarse todos los par醡etros que conciernan al comportamiento del producto terminado.
• f) Se presentar� la selecci髇 y optimizaci髇 del proceso de fabricaci髇, as� como las diferencias entre el (los) proceso(s) de fabricaci髇 utilizados para producir lotes cl韓icos pivotales y el proceso empleado para la fabricaci髇 del producto terminado propuesto.
• g) Se documentar� la idoneidad del envase y el sistema de cierre empleado para el almacenamiento, el transporte y la utilizaci髇 del producto terminado. Puede ser necesario considerar la posible interacci髇 entre el medicamento y el envase.
• h) Los atributos microbiol骻icos de la forma farmac閡tica en relaci髇 con productos no est閞iles y est閞iles deber醤 ajustarse a lo prescrito en la Farmacopea Europea y documentarse con arreglo a ello.
• i) Con el fin de ofrecer informaci髇 鷗il y adecuada para el etiquetado, se documentar� la compatibilidad del producto terminado con los diluyentes de reconstituci髇 y los dispositivos de administraci髇.

3.2.2.3 Proceso de fabricaci髇 del producto terminado.

• a) La descripci髇 del m閠odo de fabricaci髇 que deber� acompa馻r a la solicitud de autorizaci髇 se redactar� de forma que ofrezca una idea clara del car醕ter de las operaciones efectuadas.

  Con este fin, dicha descripci髇 deber� incluir, como m韓imo:

  • Referencia a las diferentes fases del proceso de fabricaci髇, incluidos los sistemas de control del proceso y los criterios de aceptaci髇 correspondientes, de modo que se pueda evaluar si los procesos utilizados en la producci髇 de la forma farmac閡tica puedan producir un cambio adverso en los componentes;
  • en caso de fabricaci髇 en serie, informaci髇 completa sobre las precauciones tomadas para asegurar la homogeneidad del producto terminado;
  • estudios experimentales de validaci髇 del procedimiento de fabricaci髇 cuando se emplee un m閠odo de fabricaci髇 no est醤dar o cuando sea cr韙ico para el producto;
  • en el caso de medicamentos est閞iles, detalles de los procesos de esterilizaci髇 y/o as閜ticos utilizados;
  • la f髍mula detallada del lote.

  Se presentar� el nombre, la direcci髇 y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos sus contratistas, y cada una de las sedes de producci髇 o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricaci髇 y ensayo.

• b) Se incluir醤 los datos relativos a los ensayos de control del producto que puedan realizarse en una fase intermedia del proceso de fabricaci髇, con el fin de asegurar la consistencia de la producci髇.

  Estos ensayos son esenciales para comprobar la conformidad del medicamento con la f髍mula cuando, excepcionalmente, el solicitante proponga un m閠odo anal韙ico para analizar el producto terminado que no incluya la determinaci髇 de todos los principios activos (o de todos los componentes del excipiente sujetos a los mismos requerimientos que las sustancias activas).

  Lo anterior ser� igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto terminado dependa de los controles en proceso, especialmente en el caso de que el medicamento se defina principalmente por su proceso de preparaci髇.

• c) Se presentar� descripci髇, documentaci髇 y resultados de los estudios de validaci髇 para las etapas o ensayos cr韙icos utilizados en el proceso de fabricaci髇.

3.2.2.4 Control de los excipientes.

• a) Se presentar� una relaci髇 de todos los materiales necesarios para fabricar el (los) excipiente(s), identificando cu醤do se emplea cada material en el proceso. Se facilitar� informaci髇 sobre la calidad y el control de dichos materiales. Tambi閚 se presentar� informaci髇 que demuestre que los materiales cumplen los est醤dares apropiados para su utilizaci髇 prevista.

  En todos los casos, los colorantes deber醤 reunir los requisitos que se establecen en el Real Decreto 2001/1995, de 7 de diciembre. Adem醩, los colorantes deber醤 cumplir los criterios de pureza establecidos en el Real Decreto 2107/1996, de 20 de septiembre, por el que se establecen las normas de identidad y pureza de los colorantes utilizados en los productos alimenticios.

• b) Deber醤 detallarse las especificaciones de cada excipiente, as� como su justificaci髇.

  Se describir醤 y validar醤 debidamente los procedimientos anal韙icos.

• c) Se prestar� atenci髇 espec韋ica a los excipientes de origen humano o animal.

  Respecto a las medidas espec韋icas relativas a la prevenci髇 de la transmisi髇 de encefalopat韆s espongiformes animales, el solicitante deber� demostrar asimismo que el medicamento est� fabricado con arreglo a la Nota Explicativa sobre Minimizaci髇 del Riesgo de Transmisi髇 de los Agentes de la Encefalopat韆 Espongiforme Animal a trav閟 de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisi髇 en el 獶iario Oficial de la Uni髇 Europea�.

  Para demostrar el cumplimiento de lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, se podr� presentar, preferiblemente, un certificado de idoneidad con la monograf韆 relativa a Encefalopat韆s Espongiformes Transmisibles de la Farmacopea Europea, o bien los datos cient韋icos que corroboran dicho cumplimiento.

• d) Nuevos excipientes.

  Para los excipientes utilizados por primera vez en un medicamento o para una nueva v韆 de administraci髇, se presentar醤 con arreglo al formato del principio activo previamente descrito todos los datos de fabricaci髇, caracterizaci髇 y controles, haciendo referencia cruzada a los datos de apoyo relativos a seguridad, tanto cl韓icos como no cl韓icos.

  Se presentar� un documento en el que figurar� la informaci髇 pormenorizada de car醕ter qu韒ico, farmac閡tico y biol骻ico. Dicha informaci髇 deber� presentarse en el mismo orden que el cap韙ulo dedicado al (los) principio(s) activo(s) del m骴ulo 3.

  La informaci髇 relativa a nuevos excipientes podr� presentarse como documento independiente seg鷑 el formato descrito en los p醨rafos anteriores. En caso de que el solicitante no sea el fabricante del nuevo excipiente, el mencionado documento independiente deber� ponerse a disposici髇 del solicitante para su presentaci髇 a la autoridad competente.

  En el m骴ulo 4 del expediente se ofrecer� informaci髇 suplementaria sobre los estudios de toxicidad con el excipiente novedoso.

  En el m骴ulo 5 se presentar醤 los estudios cl韓icos.

3.2.2.5 Control del producto terminado.-

A efectos de control del producto terminado, se entender� por lote de un medicamento una entidad que comprenda todas las unidades de una forma farmac閡tica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricaci髇 y esterilizaci髇 o, en el caso de un proceso de producci髇 continuo, todas las unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.

Salvo debida justificaci髇, la desviaci髇 m醲ima tolerable del contenido del principio activo en el producto acabado no podr� ser superior a � 5% en el momento de fabricaci髇.

Se presentar� informaci髇 detallada sobre las especificaciones, la justificaci髇 (liberaci髇 y per韔do de validez) de su elecci髇, los m閠odos de an醠isis y su validaci髇.

3.2.2.6 Est醤dares o materiales de referencia.-

Se determinar醤 y describir醤 detalladamente los est醤dares y materiales de referencia utilizados para poner a prueba el producto terminado, en caso de que no se hayan presentado anteriormente en el apartado relativo al principio activo.

3.2.2.7 Envase y cierre del producto terminado.-

Se entregar� la descripci髇 del envase y el sistema o sistemas de cierre, incluyendo la identidad de cada material de acondicionamiento primario y sus especificaciones. En las especificaciones se incluir醤 la descripci髇 e identificaci髇. Se incluir醤, cuando proceda, los m閠odos no recogidos en la farmacopea (con validaci髇).

Para los materiales de acondicionamiento exterior no funcionales 鷑icamente se ofrecer� una breve descripci髇. Para los materiales de embalaje exterior funcionales se ofrecer� informaci髇 suplementaria.

3.2.2.8 Estabilidad del producto terminado.

• a) Deber醤 resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.
• b) Se presentar醤 con el formato adecuado los resultados pormenorizados de los estudios sobre estabilidad, incluida la informaci髇 relativa a los procedimientos de an醠isis seguidos para obtener los datos, as� como la validaci髇 de dichos procedimientos; para las vacunas, se proporcionar� la informaci髇 sobre la estabilidad acumulativa en aquellos casos en que sea pertinente.
• c) Se facilitar醤 el protocolo de estabilidad tras la aprobaci髇 y el compromiso de estabilidad.

4
M骴ulo 4 Informes no cl韓icos

4.1 Formato y presentaci髇.-

El esquema general del m骴ulo 4 es el siguiente:

蚽dice.

Informes de estudios.

Farmacolog韆:

Farmacodin醡ica primaria.

Farmacodin醡ica secundaria.

Farmacolog韆 de seguridad.

Interacciones farmacodin醡icas.

Farmacocin閠ica:

M閠odos anal韙icos e informes de validaci髇.

Absorci髇.

Distribuci髇.

Metabolismo.

Excreci髇.

Interacciones farmacocin閠icas (no cl韓icas).

Otros estudios de farmacocin閠ica.

Toxicolog韆:

Toxicidad por dosis 鷑ica.

Toxicidad por administraci髇 continuada.

Genotoxicidad.

In vitro.

In vivo (incluidas las evaluaciones toxicocin閠icas de apoyo).

Carcinog閚esis:

Estudios a largo plazo.

Estudios a corto o medio plazo.

Otros estudios.

Toxicidad en la reproducci髇 y el desarrollo:

Fertilidad y desarrollo embrionario inicial.

Desarrollo embrionario y fetal.

Desarrollo prenatal y postnatal.

Estudios en los que se administran dosis a las cr韆s (animales j髒enes) y/o se eval鷄n posteriormente.

Tolerancia local.

Otros estudios sobre toxicidad:

Antigenicidad.

Inmunotoxicidad.

Estudios mecanicistas.

Dependencia.

Metabolitos.

Impurezas.

Otros.

Referencias bibliogr醘icas.

4.2 Contenido:Principios y requisitos b醩icos.-

Deber� prestarse particular atenci髇 a los elementos seleccionados siguientes:

• 1. Las pruebas toxicol骻icas y farmacol骻icas deber醤 poner de manifiesto lo siguiente:
  • a) la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propuestas, valor醤dose estos efectos en funci髇 del proceso patol骻ico de que se trate;
  • b) sus propiedades farmacol骻icas, en relaci髇 a la posolog韆 y la actividad farmacol骻ica con el uso indicado en seres humanos. Todos los resultados deber醤 ser fiables y de aplicaci髇 general. En la medida en que sea conveniente, se utilizar醤 procedimientos matem醫icos y estad韘ticos para la elaboraci髇 de los m閠odos experimentales y la valoraci髇 de los resultados.

    Adem醩, ser� necesario informar a los cl韓icos sobre el potencial terap閡tico y toxicol骻ico del producto.

• 2. En el caso de medicamentos biol骻icos tales como medicamentos inmunol骻icos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos del presente m骴ulo para algunos productos determinados; por esta raz髇, el solicitante deber� justificar el programa de las pruebas.

  Al fijar el programa de las pruebas, deber醤 tenerse en cuenta los siguientes puntos:

  Todas las pruebas que requieran la administraci髇 reiterada del producto se dise馻r醤 de modo que tengan en consideraci髇 la posible inducci髇 de anticuerpos e interferencia por parte de 閟tos; deber� preverse un estudio de la funci髇 reproductora, de la toxicidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mut醙eno as� como del potencial carcin骻eno. Cuando los efectos sean atribuibles a componentes distintos del principio o principios activos, el estudio podr� sustituirse por la validaci髇 de la eliminaci髇 de aqu閘los.

• 3. Se deber� investigar la toxicolog韆 y la farmacocin閠ica de un excipiente que se utilice por primera vez en el 醡bito farmac閡tico.
• 4. Cuando se d� la posibilidad de una degradaci髇 significativa durante el almacenamiento del medicamento, deber� tomarse en consideraci髇 la toxicolog韆 de los productos de la degradaci髇.

4.2.1 Farmacolog韆.-

El estudio de farmacolog韆 deber� efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos:

• En primer lugar, las acciones relacionadas con el uso terap閡tico propuesto deber醤 estudiarse y describirse de manera adecuada. Siempre que sea posible se realizar醤 ensayos reconocidos y validados, tanto in vivo como in vitro. Deber醤 describirse t閏nicas experimentales novedosas de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse. Los resultados se expresar醤 en t閞minos cuantitativos, utilizando, por ejemplo, curvas dosis-efecto y tiempo-efecto, etc. En la medida de lo posible, se establecer醤 comparaciones con los datos correspondientes a una sustancia o sustancias con una acci髇 terap閡tica an醠oga.
• En segundo lugar, el solicitante deber� investigar las posibles repercusiones farmacodin醡icas no deseadas de la sustancia en las funciones fisiol骻icas. Tales investigaciones se realizar醤 en exposiciones correspondientes a la gama terap閡tica prevista y por encima de la misma. Las t閏nicas experimentales, a no ser que sean las que se utilicen habitualmente, se describir醤 de forma tal que permitan su reproducci髇, debiendo el investigador demostrar su validez. Deber� estudiarse todo indicio de modificaci髇 de las respuestas derivadas de la administraci髇 reiterada de la sustancia.

Respecto a la interacci髇 farmacodin醡ica de los medicamentos, las pruebas de combinaciones de principios activos podr醤 justificarse bien por necesidades farmacol骻icas, bien por indicaciones cl韓icas. En el primer caso, el estudio farmacodin醡ico deber� poner de manifiesto aquellas interacciones que hagan recomendable la combinaci髇 para el uso cl韓ico. En el segundo caso, cuando la experimentaci髇 cl韓ica tenga por fin justificar cient韋icamente la combinaci髇 de sustancias, la investigaci髇 deber� determinar si los efectos esperados de la combinaci髇 pueden demostrarse en animales y, como m韓imo, la importancia de las reacciones adversas.

4.2.2 Farmacocin閠ica.-

Se entiende por farmacocin閠ica el estudio del conjunto de procesos que sufre el principio activo y sus metabolitos en el organismo. Comprende el estudio de la absorci髇, la distribuci髇, el metabolismo (biotransformaci髇) y la excreci髇 de las sustancias.

El estudio de estas distintas fases se puede llevar a cabo principalmente con m閠odos f韘icos, qu韒icos o en su caso biol骻icos, y mediante la observaci髇 de la actividad farmacodin醡ica real de la propia sustancia.

Los datos referentes a la distribuci髇 y eliminaci髇 ser醤 necesarios en todos los casos en que dichos datos resulten indispensables para determinar las dosis administrables a seres humanos, as� como en las sustancias quimioterap閡ticas (antibi髏icos, etc.) y en las sustancias cuyo uso se base en efectos no farmacodin醡icos (por ejemplo, numerosos agentes de diagn髎tico, etc.).

Tambi閚 pueden realizarse estudios in vitro, con la ventaja de la utilizaci髇 de material humano para su comparaci髇 con material animal (es decir, fijaci髇 con prote韓as, metabolismo, interacci髇 entre medicamentos).

Es necesario el estudio farmacocin閠ico de todas las sustancias farmacol骻icamente activas. Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones del presente real decreto, no ser� necesario exigir las investigaciones farmacocin閠icas si las pruebas de toxicidad y la experimentaci髇 cl韓ica justifican su omisi髇.

El programa farmacocin閠ico se elaborar� de modo que sean posibles la comparaci髇 y la extrapolaci髇 entre animales y seres humanos.

4.2.3 Toxicolog韆.

a) Toxicidad por dosis 鷑ica.-

Una prueba de toxicidad por dosis 鷑ica es un estudio cualitativo y cuantitativo de las reacciones t髕icas que pueden derivarse de una administraci髇 鷑ica del principio o principios activos contenidos en el medicamento, en las proporciones y en el estado f韘ico-qu韒ico en que est醤 presentes en el producto.

La prueba de toxicidad por dosis 鷑ica puede realizarse con arreglo a las orientaciones pertinentes publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos.

b) Toxicidad por administraci髇 continuada.-

Las pruebas de toxicidad por administraci髇 continuada tendr醤 por objeto revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patol骻icas subsiguientes a la administraci髇 repetida del principio activo o de la combinaci髇 de principios activos en cuesti髇 y establecer de qu� modo se relacionan dichas alteraciones con la posolog韆.

Generalmente es aconsejable realizar dos pruebas: una a corto plazo, durante dos a cuatro semanas, y la otra a largo plazo. La duraci髇 de la segunda prueba depender� de las condiciones de la utilizaci髇 cl韓ica. Su objeto es describir los posibles efectos nocivos, a los que deber� prestarse atenci髇 en los estudios cl韓icos. La duraci髇 se define en las directrices correspondientes publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos.

c) Genotoxicidad.-

El objeto del estudio del potencial mutag閚ico y clastog閚ico es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material gen閠ico de las personas y las c閘ulas. Las sustancias mutag閚icas pueden representar un riesgo para la salud, ya que la exposici髇 a un mut醙eno supone el riesgo de inducir una mutaci髇 germinal, con la posibilidad de trastornos hereditarios, y el riesgo de mutaciones som醫icas, que incluso pueden ser causa de c醤cer. Dicho estudio ser� obligatorio para cualquier sustancia nueva.

d) Carcinog閚esis.-

Se exigir� habitualmente efectuar pruebas dirigidas a revelar efectos carcin骻enos:

• 1. Estos estudios se realizar醤 con todos los medicamentos cuya utilizaci髇 cl韓ica se prevea para un per韔do prolongado de la vida del paciente, bien de manera continuada, bien de manera reiterada e intermitente.
• 2. Los estudios relativos a determinados medicamentos se recomiendan si se piensa que representan un potencial carcinogen閠ico, por ejemplo tomando como referencia un producto de la misma clase o estructura, o a ra韟 de pruebas obtenidas en estudios de toxicidad por administraci髇 continuada.
• 3. No son necesarios los estudios con componentes inequ韛ocamente genot髕icos, ya que se supone que son carcin骻enos que afectan a distintas especies y suponen un riesgo para el ser humano. Si se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera cr髇ica a seres humanos, puede resultar necesario un estudio cr髇ico para detectar efectos tumorig閚icos precoces.

e) Toxicidad en la reproducci髇 y el desarrollo.-

La investigaci髇 acerca de posibles alteraciones de la funci髇 reproductora masculina o femenina, as� como los efectos nocivos para los descendientes, deber� realizarse mediante las pruebas pertinentes.

En ellas se incluyen los estudios sobre la repercusi髇 en la funci髇 reproductora masculina y femenina, sobre los efectos t髕icos y terat骻enos en todas las fases de desarrollo desde la concepci髇 a la madurez sexual, as� como los efectos latentes, cuando el medicamento investigado ha sido administrado a la mujer durante el embarazo.

Deber� justificarse de manera adecuada la omisi髇 de tales pruebas.

En funci髇 de la utilizaci髇 indicada del medicamento, podr� justificarse la realizaci髇 de estudios suplementarios acerca del desarrollo de la descendencia cuando se administra el medicamento.

Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se realizar醤 normalmente con dos especies de mam韋eros, una de las cuales deber� no ser un roedor. Los estudios perinatales y postnatales se llevar醤 a cabo con al menos una especie. Si se sabe que el metabolismo de un medicamento en determinada especie es similar al del hombre, es deseable incluir esa especie. Tambi閚 es deseable que una de las especies sea la misma que la de los estudios de toxicidad por administraci髇 continuada.

La concepci髇 del estudio se determinar� teniendo en cuenta el estado de los conocimientos cient韋icos en el momento de presentarse la solicitud.

f) Tolerancia local.-

El objetivo de los estudios de tolerancia local es determinar si los medicamentos (tanto los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el medicamento como consecuencia de su administraci髇 durante el uso cl韓ico. El procedimiento de prueba debe ser tal que todo efecto mec醤ico de la administraci髇, o las acciones puramente fisicoqu韒icas del producto, puedan distinguirse de los efectos toxicol骻icos o farmacodin醡icos.

Deber醤 realizarse las pruebas sobre tolerancia local con el preparado que se est� desarrollando para su uso humano, utilizando el veh韈ulo y/o los excipientes en el tratamiento del grupo o grupos de control. Si es preciso, se incluir醤 controles y sustancias de referencia positivos.

La concepci髇 de las pruebas de tolerancia local (elecci髇 de la especie, duraci髇, frecuencia y v韆 de administraci髇, dosificaci髇) depender� del problema que deba investigarse y las condiciones propuestas de administraci髇 en la utilizaci髇 cl韓ica.

Deber� realizarse la reversibilidad de las lesiones locales cuando resulte pertinente.

Los estudios en animales podr醤 sustituirse por pruebas validadas in vitro, siempre que los resultados de las pruebas sean de calidad y utilidad an醠ogas para los fines de la evaluaci髇 de la seguridad.

En el caso de las sustancias qu韒icas aplicadas a la piel (por ejemplo, d閞micas, rectales, vaginales) se evaluar� el potencial de sensibilizaci髇 como m韓imo en uno de los sistemas de prueba actualmente disponibles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio linf醫ico local).

5
M骴ulo 5 Informes de estudios cl韓icos

5.1 Formato y presentaci髇.-

El esquema general del m骴ulo 5 es el siguiente:

• 蚽dice de informes de estudios cl韓icos.
• Listado en forma de tabla de todos los estudios cl韓icos.
• Informes de los estudios cl韓icos.
• Informes de estudios biofarmac閡ticos.
• Informes de estudios de biodisponibilidad.
• Informes de estudios comparativos de biodisponibilidad y bioequivalencia.
• Informes de estudios de correlaci髇 in vitro-in vivo.
• Informes de m閠odos bioanal韙icos y anal韙icos.
• Informes de estudios sobre farmacocin閠ica mediante biomateriales humanos.
• Informes de estudios de fijaci髇 con prote韓as del plasma.
• Informes de estudios sobre metabolismo hep醫ico e interacci髇.
• Informes de estudios mediante otros biomateriales humanos.
• Informes de estudios de farmacocin閠ica humana.
• Informes de estudios de farmacocin閠ica y tolerancia inicial en sujetos sanos.
• Informes de estudios de farmacocin閠ica y tolerancia inicial en pacientes.
• Informes de estudios de farmacocin閠ica de factores intr韓secos.
• Informes de estudios de farmacocin閠ica de factores extr韓secos.
• Informes de estudios de farmacocin閠ica en la poblaci髇.
• Informes de estudios de farmacodin醡ica humana.
• Informes de estudios de farmacodin醡ica y farmacocin閠ica/farmacodin醡ica en sujetos sanos.
• Informes de estudios de farmacodin醡ica y farmacocin閠ica/farmacodin醡ica en pacientes.
• Informes de estudios sobre eficacia y seguridad.
• Informes de estudios cl韓icos controlados relativos a la indicaci髇 declarada.
• Informes de estudios cl韓icos no controlados.
• Informes de an醠isis de datos procedentes de diversos estudios, incluido cualquier meta-an醠isis, an醠isis comparativo (bridging analyses) y an醠isis integrado formal.
• Otros informes de estudio.
• Informes de experiencia posterior a la comercializaci髇.
• Referencias bibliogr醘icas.

5.2 Contenido: Principios y requisitos b醩icos.-

Deber� prestarse particular atenci髇 a los elementos seleccionados siguientes.

• a) Los datos cl韓icos que se suministren en cumplimiento de lo dispuesto en el art韈ulo 6.5.j), deber醤 permitir formarse una opini髇 suficientemente fundada y cient韋icamente v醠ida acerca de si la especialidad responde a los criterios previstos para la concesi髇 de la autorizaci髇 de comercializaci髇. Por este motivo, es preceptivo que se comuniquen los resultados de todos los ensayos cl韓icos que se hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.
• b) Los ensayos cl韓icos deber醤 ir siempre precedidos de las necesarias pruebas farmacol骻icas y toxicol骻icas en animales, efectuadas con arreglo a lo dispuesto en el m骴ulo 4 del presente anexo. El investigador deber� conocer las conclusiones de los ex醡enes farmacol骻ico y toxicol骻ico y, por tanto, el solicitante deber� proporcionarle, como m韓imo, el manual del investigador, que consistir� en toda la informaci髇 pertinente conocida antes del inicio de un ensayo cl韓ico, e incluir� datos qu韒icos, farmac閡ticos y biol骻icos, datos toxicol骻icos, farmacocin閠icos y farmacodin醡icos en animales, as� como los resultados de ensayos cl韓icos anteriores, con datos 鷗iles que justifiquen la naturaleza, la escala y la duraci髇 del ensayo propuesto; a petici髇 del investigador se deber醤 suministrar los informes farmacol骻icos y toxicol骻icos completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal, se emplear醤 todos los medios disponibles antes del inicio del ensayo para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.
• c) Los titulares de la autorizaci髇 de comercializaci髇 deber醤 tomar las medidas necesarias para que los documentos de los ensayos cl韓icos esenciales (incluidos los impresos de recogida de datos) distintos del expediente m閐ico del sujeto sean custodiados por los propietarios de los datos:
  • Durante un m韓imo de 15 a駉s tras la finalizaci髇 o interrupci髇 del ensayo, o
  • durante un m韓imo de dos a駉s tras la concesi髇 de la 鷏tima autorizaci髇 de comercializaci髇 en la Uni髇 Europea y en aquellos casos en que no haya solicitudes de comercializaci髇 pendientes o previstas en la Uni髇 Europea, o
  • durante un m韓imo de dos a駉s tras la interrupci髇 oficial del desarrollo cl韓ico del producto objeto de investigaci髇.
  • El expediente m閐ico del sujeto deber� ser custodiado con arreglo a la normativa aplicable y conforme al per韔do m醲imo permitido por el hospital, instituci髇 o consulta privada.
  • No obstante, podr醤 retenerse los documentos durante un per韔do m醩 largo, si as� lo exigen las disposiciones normativas aplicables o el acuerdo con el promotor.
  • Corresponder� al promotor informar al hospital, instituci髇 o consulta privada acerca del momento en que no ser� preciso continuar conservando dichos documentos.
  • El promotor o el propietario de los datos conservar� toda la restante documentaci髇 relativa al ensayo durante el per韔do de validez del medicamento.
  • Entre dicha documentaci髇 deber醤 figurar: el protocolo, incluidos la justificaci髇, los objetivos, el dise駉 estad韘tico y la metodolog韆 del ensayo, con las condiciones en las que se efect鷈 y gestione, as� como los pormenores del medicamento de investigaci髇, el medicamento de referencia y/o el placebo que se empleen; los procedimientos normalizados de trabajo; todos los informes escritos sobre el protocolo y los procedimientos; el manual del investigador; el cuaderno de recogida de datos de cada sujeto; el informe final; el(los) certificado(s) de auditor韆, cuando se disponga de 閘 (ellos). El promotor o el propietario subsiguiente conservar� el informe final hasta pasados cinco a駉s tras haberse agotado el plazo de validez del medicamento.
  • Adem醩 de los ensayos que se realicen dentro de la Uni髇 Europea, el titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 tomar� todas las medidas suplementarias para el archivo de la documentaci髇 con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE y en Espa馻 el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero y en las directrices detalladas de aplicaci髇.
  • Deber� documentarse todo cambio que se produzca en la propiedad de los datos.
  • Todos los datos y documentos deber醤 ponerse a disposici髇 de las autoridades competentes, si 閟tas as� lo solicitan.
• d) Los datos sobre cada ensayo cl韓ico deber醤 estar suficientemente detallados para permitir un juicio objetivo, y contendr醤, en particular:
  • El protocolo, incluyendo la justificaci髇, los objetivos, el dise駉 estad韘tico y la metodolog韆 del ensayo, con las condiciones en las que se efect鷄 y gestiona, as� como los pormenores del medicamento objeto de estudio que se emplee;
  • el (los) certificado(s) de auditor韆, cuando se disponga de 閘 (ellos);
  • la lista de investigadores; cada investigador deber� indicar su nombre, domicilio, cargo, titulaci髇 y obligaciones cl韓icas, hacer constar d髇de se llev� a cabo el ensayo y reunir la informaci髇 relativa a cada uno de los pacientes, incluyendo los impresos de recogida de datos de cada sujeto;
  • el informe final, firmado por el investigador y para ensayos multic閚tricos por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordinaci髇.
• e) Los anteriores datos sobre los ensayos cl韓icos se remitir醤 a las autoridades competentes. No obstante, el solicitante podr� omitir parte de esta informaci髇 con el consentimiento de dichas autoridades. A petici髇 de 閟tas, deber� enviar sin demora la documentaci髇 completa.

  El investigador deber� pronunciarse, en sus conclusiones de la experimentaci髇, sobre la seguridad del producto en las condiciones normales de utilizaci髇, su tolerancia y su eficacia, aportando todas las precisiones que resulten 鷗iles sobre las indicaciones y contraindicaciones, la posolog韆 y la duraci髇 media del tratamiento, as� como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los signos cl韓icos de sobre dosificaci髇. Cuando informe sobre los resultados de un estudio multic閚trico, el investigador principal deber� expresar, en sus conclusiones, su opini髇 sobre la seguridad y eficacia del medicamento que es objeto del estudio en nombre de todos los centros.

• f) Se resumir醤 las observaciones cl韓icas de cada ensayo, indicando:
  • 1) El n鷐ero de los sujetos tratados, distribuidos por sexo;
  • 2) la selecci髇 y la distribuci髇 por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigaci髇 y las pruebas comparativas;
  • 3) el n鷐ero de pacientes que hayan sido retirados prematuramente de los ensayos, as� como los motivos para ello;
  • 4) en caso de que se hayan llevado a cabo ensayos controlados seg鷑 lo dispuesto anteriormente, si el grupo control:
    • No ha sido sometido a tratamiento,
    • ha recibido un placebo,
    • ha recibido otro medicamento de efecto conocido,
    • ha recibido un tratamiento no medicamentoso;
  • 5) la frecuencia de las reacciones adversas observadas;
  • 6) todas las precisiones sobre los pacientes que presenten una especial sensibilidad (ancianos, ni駉s, mujeres embarazadas o en per韔do de menstruaci髇) o cuyo estado fisiol骻ico o patol骻ico exija una especial consideraci髇;
  • 7) par醡etros o criterios para evaluar la eficacia, as� como los resultados referentes a estos par醡etros;
  • 8) una evaluaci髇 estad韘tica de los resultados, en la medida en que se requiera por el dise駉 de los ensayos y las variables implicadas.
• g) Adem醩, el investigador deber� en todo caso se馻lar sus observaciones sobre:
  • 1) Todo indicio de habituaci髇, adicci髇 o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicamento;
  • 2) las interacciones observadas con otros medicamentos que se administren simult醤eamente;
  • 3) los criterios con arreglo a los cuales se excluy� a determinados pacientes de los ensayos;
  • 4) toda muerte que se haya producido durante el ensayo o durante el per韔do de seguimiento.
• h) Los datos relativos a una nueva combinaci髇 de sustancias medicamentosas deber醤 ser id閚ticos a los que se exigen en el caso de medicamentos nuevos, y deber醤 justificar la seguridad y la eficacia de la combinaci髇.
• i) Ser� obligatorio justificar la ausencia parcial o total de datos. Si se producen resultados imprevistos a lo largo de los ensayos, deber醤 realizarse y documentarse ensayos precl韓icos, toxicol骻icos y farmacol骻icos adicionales.

Habr� que suministrar datos sobre toda modificaci髇 de la acci髇 farmacol骻ica tras una administraci髇 reiterada, as� como sobre la determinaci髇 de una dosificaci髇 a largo plazo.

5.2.1 Informes de estudios biofarmac閡ticos.-

Deber醤 presentarse informes de estudios de biodisponibilidad, biodisponibilidad comparativa, bioequivalencia, correlaci髇 in vitro-in vivo y m閠odos bioanal韙icos y anal韙icos.

Adem醩, deber� evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario para demostrar la bioequivalencia de los medicamentos a los que se refiere los art韈ulos 7, 8 y 9.

5.2.2 Informes de estudios sobre farmacocin閠ica mediante biomateriales humanos.-

A efectos del presente anexo, se entender� por biomateriales humanos todas las prote韓as, c閘ulas, tejidos y materiales conexos de origen humano que se utilizan in vivo o ex vivo para evaluar las propiedades farmacocin閠icas de las sustancias medicamentosas.

A este respecto, se entregar醤 informes de estudios de fijaci髇 con prote韓as del plasma, estudios de metabolismo hep醫ico e interacci髇 de sustancias activas y estudios que utilicen otros biomateriales humanos.

5.2.3 Informes de estudios de farmacocin閠ica humana.

a) Se describir醤 las siguientes caracter韘ticas farmacocin閠icas:

• Absorci髇 (velocidad y magnitud),
• distribuci髇,
• metabolismo,
• excreci髇.

Deber醤 describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cl韓ico, incluyendo la implicaci髇 de los datos cin閠icos para el r間imen de dosificaci髇, especialmente para los pacientes de riesgo, y las diferencias entre el hombre y las especies animales utilizadas en los estudios precl韓icos.

Adem醩 de los estudios normales de farmacocin閠ica de muestras m鷏tiples, los an醠isis farmacocin閠icos de la poblaci髇 basados en un muestreo disperso durante los estudios cl韓icos tambi閚 pueden abordar las cuestiones relativas a la contribuci髇 de los factores intr韓secos y extr韓secos a la variabilidad de la relaci髇 dosis-respuesta farmacocin閠ica.

Se entregar醤 informes de estudios de farmacocin閠ica y tolerancia inicial en sujetos sanos y en pacientes, informes de estudios farmacocin閠icos destinados a evaluar la repercusi髇 de los factores intr韓secos y extr韓secos e informes de estudios farmacocin閠icos de la poblaci髇.

b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simult醤eamente con otros medicamentos, deber醤 proporcionarse datos sobre las pruebas de administraci髇 conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la acci髇 farmacol骻ica.

Se investigar醤 las interacciones farmacocin閠icas entre los principios activos y otros medicamentos o sustancias.

5.2.4 Informes de estudios de farmacodin醡ica humana.

a) Deber� demostrarse la acci髇 farmacodin醡ica correlacionada con la eficacia, incluyendo:

• La relaci髇 dosis-respuesta y su curso temporal,
• la justificaci髇 de la posolog韆 y las condiciones de administraci髇,
• cuando sea posible, el modo de acci髇.

Se describir� la acci髇 farmacodin醡ica no relacionada con la eficacia.

La demostraci髇 de efectos farmacodin醡icos en seres humanos no bastar� por s� misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecto terap閡tico.

b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simult醤eamente con otros medicamentos, deber醤 proporcionarse datos sobre las pruebas de administraci髇 conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la acci髇 farmacol骻ica.

Se investigar醤 las interacciones farmacodin醡icas entre los principios activos y otros medicamentos o sustancias.

5.2.5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad.

5.2.5.1 Informes de estudios cl韓icos controlados relativos a la indicaci髇 declarada.-

En general, los ensayos cl韓icos se efectuar醤 en forma de ensayos cl韓icos controlados siempre que sea posible, aleatorizados y, seg鷑 convenga, en comparaci髇 con un placebo y un medicamento conocido, cuyo valor terap閡tico est� bien establecido; cualquier otro dise駉 deber� justificarse. El tratamiento asignado al grupo control variar� seg鷑 los casos y depender� tambi閚 de consideraciones 閠icas y del 醡bito terap閡tico. En este sentido, en ocasiones puede resultar m醩 conveniente comparar la eficacia de un nuevo medicamento con el efecto de un medicamento conocido, cuyo valor terap閡tico est� bien establecido, y no con el efecto de un placebo.

1. En la medida de lo posible, y muy especialmente en ensayos en los que el efecto del producto no pueda medirse objetivamente, se tomar醤 medidas para evitar un sesgo, incluyendo m閠odos de aleatorizaci髇 y m閠odos ciegos (de doble ciego).

2. El protocolo del ensayo deber� incluir una descripci髇 pormenorizada de los m閠odos estad韘ticos a los que se recurra, del n鷐ero de pacientes y las razones por las que se incluyen (con el c醠culo del valor estad韘tico del ensayo), el nivel de significaci髇 que se use y una descripci髇 de la unidad estad韘tica. Deben documentarse las medidas que se adopten para evitar el sesgo, en particular los m閠odos de aleatorizaci髇. La inclusi髇 de un gran n鷐ero de pacientes a lo largo de un ensayo no deber� considerarse en ning鷑 caso el sustituto v醠ido de un ensayo controlado bien ejecutado.

Los datos sobre seguridad deber醤 examinarse teniendo en cuenta las directrices publicadas por la Comisi髇, prestando especial atenci髇 a hechos que den como resultado la alteraci髇 de la dosis o la necesidad de medicaci髇 concomitante, hechos nocivos graves, hechos que provoquen la retirada y fallecimientos. Deber醤 determinarse todos los pacientes o grupos que corren mayor riesgo y se prestar� especial atenci髇 a los pacientes potencialmente vulnerables que puedan resultar poco numerosos, por ejemplo, ni駉s, embarazadas, personas de edad avanzada delicadas, personas con fuertes anomal韆s de metabolismo o excreci髇, etc. Se describir� la repercusi髇 de la evaluaci髇 de la seguridad para los posibles empleos del medicamento.

5.2.5.2 Informes de estudios cl韓icos no controlados, informes de an醠isis de datos obtenidos en diversos estudios y otros informes de estudios cl韓icos.-

Deber醤 facilitarse todos estos informes.

5.2.6 Informes de experiencia posterior a la comercializaci髇.-

Si el medicamento ya est� autorizado en terceros pa韘es, deber� proporcionarse informaci髇 sobre reacciones adversas al medicamento en cuesti髇 y a medicamentos que contengan los mismos principios activos, a ser posible en relaci髇 con la tasa de utilizaci髇.

5.2.7 Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes.-

Al presentar los cuadernos de recogida de datos y las listas de pacientes con arreglo a las directrices pertinentes publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos, deber醤 facilitarse y presentarse en el mismo orden que los informes de estudios cl韓icos e indexarse por estudio.

PARTE II
EXPEDIENTES DE AUTORIZACI覰 DE COMERCIALIZACI覰 Y REQUISITOS ESPEC虵ICOS

Algunos medicamentos presentan caracter韘ticas espec韋icas que hacen necesaria la adaptaci髇 de todos los requisitos del expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 que se establecen en la parte I del presente anexo. Con el fin de tener en cuenta estas situaciones especiales, los solicitantes utilizar醤 una presentaci髇 adaptada y adecuada del expediente.

1. Solicitudes bibliogr醘icas.-

Se aplicar醤 las normas espec韋icas que se exponen a continuaci髇 a los medicamentos cuyo(s) principio(s) activo(s) tengan, tal como se menciona en el art韈ulo 10 un 玼so medicinal claramente establecido� (o suficientemente comprobado), con una eficacia reconocida y un nivel aceptable de seguridad.

El solicitante deber� presentar los m骴ulos 1, 2 y 3 tal como se describen en la parte I del presente anexo.

Para los m骴ulos 4 y 5, deber醤 abordarse las caracter韘ticas cl韓icas y no cl韓icas mediante una bibliograf韆 cient韋ica detallada.

Las siguientes normas espec韋icas ser醤 de aplicaci髇 para demostrar la existencia de un uso m閐ico suficientemente comprobado:

• a) Los factores que han de tenerse en cuenta para determinar un uso m閐ico suficientemente comprobado de los componentes del medicamento son los siguientes:
  • El per韔do durante el que se ha utilizado una sustancia,
  • los aspectos cuantitativos del empleo de la misma,
  • el grado de inter閟 cient韋ico de su utilizaci髇 (que se refleja en la bibliograf韆 cient韋ica publicada),
  • la coherencia de las evaluaciones cient韋icas.

  Por tanto, pueden ser necesarios per韔dos de tiempo diferentes a fin de establecer el uso m閐ico suficientemente comprobado de las diferentes sustancias. En todo caso, el per韔do de tiempo necesario para establecer que un componente de un medicamento tiene un uso medicinal suficientemente comprobado no podr� ser inferior a diez a駉s, contados a partir de la primera utilizaci髇 sistem醫ica y documentada de esa sustancia como medicamento dentro de la Uni髇 Europea.

• b) La documentaci髇 presentada por el solicitante deber� cubrir todos los aspectos de la evaluaci髇 de la seguridad y/o de la eficacia e incluir o hacer referencia a un estudio bibliogr醘ico pertinente, que tenga en cuenta los estudios previos y posteriores a la comercializaci髇 y la literatura cient韋ica publicada relativa a la experimentaci髇 en forma de estudios epidemiol骻icos y, en particular, de estudios epidemiol骻icos comparativos. Deber醤 comunicarse todos los documentos existentes, tanto favorables como desfavorables. Respecto a las disposiciones sobre 玼so m閐ico suficientemente comprobado�, es particularmente necesario aclarar que la 玶eferencia bibliogr醘ica� a otras pruebas (estudios posteriores a la comercializaci髇, estudios epidemiol骻icos, etc.), y no s髄o los datos relacionados con ensayos, puede servir como prueba v醠ida de la seguridad y eficacia de un medicamento si una solicitud explica y justifica satisfactoriamente la utilizaci髇 de estas fuentes de informaci髇.
• c) Se prestar� atenci髇 particular a cualquier informaci髇 omitida y se justificar� porqu� puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad y/o eficacia, pese a la ausencia de determinados estudios.
• d) En la visi髇 general de las partes no cl韓icas y/o cl韓icas deber� explicarse la relevancia de todos los datos presentados relativos a un producto diferente de aquel que ser� comercializado. Se deber� valorar si el producto examinado puede considerarse similar al producto cuya autorizaci髇 de comercializaci髇 se ha solicitado a pesar de las diferencias existentes.
• e) La experiencia posterior a la comercializaci髇 de otros productos que contengan los mismos componentes revestir� particular importancia y los solicitantes deber醤 insistir especialmente en este aspecto.

2. Medicamentos esencialmente similares.

• a) Las solicitudes basadas en el del art韈ulo 7 deber醤 contener los datos descritos en los m骴ulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, siempre que el solicitante haya obtenido el consentimiento del titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 original para hacer referencia cruzada al contenido de sus m骴ulos 4 y 5.
• b) Las solicitudes basadas en el art韈ulo 7 incluir醤 los datos descritos en los m骴ulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, junto con los datos que demuestren la biodisponibilidad y la bioequivalencia con el medicamento original, siempre que 閟te no sea un medicamento biol骻ico (v閍se el punto 4 de la parte II, medicamentos biol骻icos similares).

  Los res鷐enes visiones generales no cl韓icas/cl韓icas de dichos productos se centrar醤 especialmente en los siguientes elementos:

  • Los motivos por los que se reclama la similaridad esencial;
  • un resumen de las impurezas presentes en lotes del (los) principio(s) activo(s) as� como las del producto terminado (y, cuando proceda, los productos de descomposici髇 que se forman durante el almacenamiento) tal como se propone para ser comercializador, acompa馻do de una evaluaci髇 de dichas impurezas;
  • una evaluaci髇 de los estudios de bioequivalencia o una justificaci髇 por no haber realizado los estudios siguiendo las directrices sobre la 獻nvestigaci髇 de labiodisponibilidad y bioequivalencia�;
  • una actualizaci髇 de la bibliograf韆 publicada sobre la sustancia y la presente solicitud; se aceptar醤 las anotaciones con este fin de art韈ulos de publicaciones especializadas;
  • cada afirmaci髇 que figure en el resumen de las caracter韘ticas del producto no conocida o deducida a partir de las propiedades del medicamento y/o su grupo terap閡tico deber� discutirse en los res鷐enes/visiones generales de las partes no cl韓icas/cl韓icas y justificarse mediante la bibliograf韆 publicada o estudios suplementarios;
  • si procede, el solicitante deber� aportar datos adicionales para probar la equivalencia de las propiedades de seguridad y eficacia de las diferentes sales, 閟teres o derivados de un principio activo autorizado, en caso de que reclame la similaridad esencial.

3. Datos suplementarios exigidos en situaciones espec韋icas.-

Cuando el principio activo de un medicamento esencialmente similar contenga la misma fracci髇 terap閡tica que el medicamento autorizado original, asociada a un complejo/derivado de sales/閟teres diferentes, habr� de probarse que no se produce alteraci髇 alguna de la farmacocin閠ica de la fracci髇, la farmacodinamia y/o la toxicidad que pueda modificar su perfil de seguridad/eficacia. De lo contrario, se considerar� que tal asociaci髇 constituye un nuevo principio activo.

En los casos en que el medicamento est� destinado a un uso terap閡tico diferente o se presente en una forma farmac閡tica distinta o deba administrarse por v韆s diferentes o con dosificaci髇 diferente, deber醤 suministrarse los resultados de las pruebas toxicol骻icas y farmacol骻icas apropiadas y/o de los ensayos cl韓icos.

4. Medicamentos biol骻icos similares.-

En el caso de los medicamentos biol骻icos lo dispuesto en el art韈ulo 9 puede no ser suficiente. Si la informaci髇 exigida en el caso de medicamentos gen閞icos no permite la demostraci髇 de la naturaleza an醠oga de dos medicamentos biol骻icos, se deber醤 facilitar datos suplementarios, en particular el perfil toxicol骻ico y cl韓ico.

Cuando un solicitante independiente solicite, una vez concluido el per韔do de protecci髇 de datos, una autorizaci髇 de comercializaci髇 de un medicamento biol骻ico definido en el punto 3.2 de la parte I del presente anexo que se relacione con un medicamento original que haya obtenido la autorizaci髇 de comercializaci髇 en la Uni髇 Europea, se aplicar� el enfoque que se expone a continuaci髇.

La informaci髇 que habr� de facilitarse no se limitar� a los m骴ulos 1, 2 y 3 (datos farmac閡ticos, qu韒icos y biol骻icos), complementada con los datos sobre bioequivalencia y biodisponibilidad. El tipo y la cantidad de datos suplementarios (esto es, datos toxicol骻icos, datos no cl韓icos y datos cl韓icos pertinentes) se determinar� en cada caso, conforme a todas las directrices cient韋icas pertinentes.

Debido a la diversidad de medicamentos biol骻icos, la autoridad competente determinar� si es necesario exigir los estudios identificados previstos en los m骴ulos 4 y 5, teniendo en cuenta las caracter韘ticas especiales de cada medicamento.

Los principios generales que han de aplicarse se recogen en las directrices publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos, en las que se tienen en cuenta las caracter韘ticas de los medicamentos biol骻icos en cuesti髇. En caso de que el medicamento autorizado originalmente tenga m醩 de una indicaci髇, deber醤 justificarse la eficacia y la seguridad del medicamento que se afirma es similar o, si es necesario, deber醤 demostrarse por separado respecto a cada una de las indicaciones declaradas.

5. Asociaciones de principios activos autorizados.-

Las solicitudes basadas en el art韈ulo 11, se referir醤 a medicamentos nuevos compuestos por dos principios activos como m韓imo que no han sido autorizadas anteriormente como asociaciones a dosis fijas.

En el caso de esas solicitudes se presentar� un expediente completo (m骴ulos 1 a 5) para la asociaci髇 a dosis fija. Si procede, se facilitar� informaci髇 relativa a los lugares de fabricaci髇 y la evaluaci髇 de la seguridad de los agentes extra駉s/externos.

6. Documentaci髇 para las solicitudes de autorizaci髇 en condiciones especiales.-

Cuando, como se establece en el art韈ulo 26, el solicitante pueda demostrar que no puede suministrar datos completos sobre la eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto, por alguna de las razones siguientes:

• Los casos para los que est醤 indicados los productos en cuesti髇 se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar las evidencias detalladas;
• el estado actual de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar informaci髇 completa;
• principios de deontolog韆 m閐ica com鷑mente admitidos proh韇en recoger esta informaci髇, podr� concederse la autorizaci髇 de comercializaci髇 en funci髇 de determinadas obligaciones espec韋icas.

Entre dichas obligaciones podr醤 figurar las siguientes:

• El solicitante concluir�, dentro de un plazo especificado por la autoridad competente, un programa de estudios determinado cuyos resultados constituir醤 la base de una nueva evaluaci髇 de la relaci髇 riesgo/beneficio;
• la especialidad de que se trate s髄o se expedir� con receta m閐ica y, en caso necesario, s髄o se autorizar� su administraci髇 si se efect鷄 bajo estricto control m閐ico, a ser posible en un centro hospitalario y, cuando se trate de un radiof醨maco, por parte de una persona autorizada;
• el prospecto y cualquier otra informaci髇 m閐ica destacar� que, en relaci髇 con determinados aspectos, no existen a鷑 datos fiables sobre el medicamento en cuesti髇.

7. Solicitudes mixtas de autorizaci髇 de comercializaci髇.-

Por solicitudes mixtas de autorizaci髇 de comercializaci髇 se entender醤 los expedientes de solicitud en los que los m骴ulos 4 y/o 5 constan de una combinaci髇 de informes de estudios limitados no cl韓icos y/o cl韓icos realizados por el solicitante y de referencias bibliogr醘icas. Todos los dem醩 m骴ulos se ajustar醤 a la estructura descrita en la parte I del presente anexo. La autoridad competente deber� aceptar el formato propuesto que presente el solicitante considerando individualmente cada caso.

PARTE III
MEDICAMENTOS ESPECIALES

En esta parte se establecen los requisitos relacionados con la naturaleza de determinados medicamentos.

1. Medicamentos biol骻icos.

1.1 Medicamentos hemoderivados.-

Respecto a los medicamentos derivados de sangre humana o plasma y no obstante lo dispuesto en el m骴ulo 3, los requisitos de los expedientes mencionados en 玦nformaci髇 sobre los materiales de partida y materias primas� referentes a los materiales de partida derivados de sangre o plasma humanos podr醤 ser sustituidos por un Archivo Principal sobre Plasma Certificado con arreglo a lo expuesto en la presente parte.

• a) Principios: A efectos del presente anexo:

  Se entender� por 獳rchivo Principal sobre Plasma (PMF)� aquella documentaci髇 independiente e independiente del expediente de autorizaci髇 de comercializaci髇 que contenga toda la informaci髇 pormenorizada pertinente sobre las caracter韘ticas de todo el plasma humano empleado como material de partida y/o materia prima para la fabricaci髇 de subfracciones o fracciones, que forman parte de los medicamentos o productos sanitarios mencionados en el Real Decreto 710/2002, de 19 de julio, por el que se modifica el Real Decreto 414/1996, de 1 de marzo, por el que se regulan los productos sanitarios, en lo referente a los que incorporen derivados estables de la sangre o plasma humanos, como excipiente y principio(s) activo(s).

  Cada centro o establecimiento de fraccionamiento/procesamiento de plasma humano deber� preparar y mantener al d韆 el conjunto de informaci髇 pormenorizada pertinente a la que se hace referencia en el archivo principal sobre plasma.

  El solicitante de una autorizaci髇 de comercializaci髇 o el titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 presentar� el archivo principal sobre plasma a la Agencia Europea de Medicamentos o a la autoridad competente. En caso de que el solicitante de una autorizaci髇 de comercializaci髇 o el titular de la misma no sean el titular del archivo principal sobre plasma, este archivo deber� ponerse a disposici髇 del solicitante o del titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 para su presentaci髇 a la autoridad competente. En cualquier caso, el solicitante o titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 asumir� la responsabilidad del medicamento.

  La autoridad competente que eval鷄 la autorizaci髇 de comercializaci髇 esperar� a que la Agencia Europea de Medicamentos expida el certificado antes de tomar una decisi髇 sobre la solicitud.

  Todos los expedientes de autorizaci髇 de comercializaci髇 que contengan alg鷑 componente derivado de plasma humano deber醤 remitir al archivo principal sobre plasma correspondiente al plasma utilizado como material de partida o materia prima.

• b) Contenido: Con arreglo a lo dispuesto en el Real Decreto 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se establecen los requisitos t閏nicos y condiciones m韓imas de la hemodonaci髇 y de los centros y servicios de transfusi髇, referente a los requisitos que deben reunir los donantes y a la verificaci髇 de las donaciones, el archivo principal sobre plasma incluir� informaci髇 sobre el plasma utilizado como material de partida o materia prima, en concreto:
  • 1. Origen del plasma.
    • a) Informaci髇 acerca de los centros o establecimientos en los que se recoja la sangre o plasma, incluidas la inspecci髇 y aprobaci髇, tal como se recoge en el art韈ulo 45 del Real decreto 1088/2005, y datos epidemiol骻icos sobre infecciones transmisibles por la sangre.
    • b) Centros o establecimientos de informaci髇 en los que se realizan an醠isis de las donaciones, incluida la categor韆 de la inspecci髇 y aprobaci髇.
    • c) Criterios de selecci髇/exclusi髇 de los donantes de sangre y plasma.
    • d) Sistema implantado que permite la trazabilidad de cada donaci髇 desde el establecimiento de recogida de sangre y plasma hasta los productos terminados y viceversa.
  • 2. Calidad y seguridad del plasma.
    • a) Cumplimiento de las monograf韆s de la Farmacopea europea.
    • b) Realizaci髇 de an醠isis de las donaciones en los centros de Transfusi髇 para detectar agentes infecciosos, incluida la informaci髇 sobre los m閠odos de an醠isis y, en el caso de los bancos de plasma, datos de validaci髇 acerca de los m閠odos de an醠isis empleados.
    • c) Caracter韘ticas t閏nicas de las bolsas de recogida de sangre y plasma, incluidos los datos sobre las soluciones anticoagulantes empleadas.
    • d) Condiciones de almacenamiento y transporte de plasma.
    • e) Procedimientos para el mantenimiento de inventarios y/o per韔dos de cuarentena.
    • f) Caracterizaci髇 de la mezcla de plasma original.
  • 3. Sistema en funcionamiento entre el fabricante de medicamentos derivados de plasma y/o la entidad que se ocupa del fraccionamiento o tratamiento del plasma, por un parte, y los centros de transfusi髇 sangu韓ea, por otra, que define las condiciones de su interacci髇 y las especificaciones acordadas entre ellos.

    Adem醩, en el archivo principal sobre plasma se ofrecer� una lista de los medicamentos para los que es v醠ido el archivo, tanto los medicamentos que han obtenido una autorizaci髇 de comercializaci髇 como los que est醤 en v韆s de obtenerla, incluidos los medicamentos mencionados en el art韈ulo 2 del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero.

• c) Evaluaci髇 y certificaci髇:

  En el caso de los medicamentos a鷑 no autorizados, el solicitante de la autorizaci髇 de comercializaci髇 presentar� un expediente completo a la autoridad competente, que deber� ir acompa馻do por un archivo principal sobre plasma aparte en caso de que 閟te no exista ya.

  El archivo principal sobre plasma estar� sujeto a una evaluaci髇 cient韋ica y t閏nica que realiza la Agencia Europea de Medicamentos. La evaluaci髇 positiva supondr� la expedici髇 de un certificado de cumplimiento de la legislaci髇 comunitaria relativo al archivo principal sobre plasma, que ir� acompa馻do del informe de evaluaci髇. El certificado que se expedir� ser� v醠ido en toda la Uni髇 Europea.

  El archivo principal sobre plasma se actualizar� y certificar� de nuevo anualmente.

  Las modificaciones introducidas posteriormente en la formulaci髇 del archivo principal sobre plasma deber醤 seguir el procedimiento de evaluaci髇 establecido en el Reglamento (CE) n.� 542/95, relativo al examen de las modificaciones de los t閞minos de las autorizaciones de comercializaci髇 pertenecientes al 醡bito de aplicaci髇 del Reglamento (CEE) n.� 2309/93 del Consejo, de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorizaci髇 y supervisi髇 de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos. Las condiciones para la evaluaci髇 de dichas modificaciones se establecen en el Reglamento (CE) 1085/2003.

  En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorizaci髇 de comercializaci髇 del medicamento tendr� en cuenta la certificaci髇, la recertificaci髇 o las modificaciones del archivo principal sobre plasma sobre los medicamentos de que se trate.

  No obstante lo dispuesto en el segundo gui髇 del presente punto (evaluaci髇 y certificaci髇), en caso de que un archivo principal sobre plasma corresponda 鷑icamente a medicamentos derivados de sangre o plasma cuya autorizaci髇 de comercializaci髇 se limite a un solo Estado miembro, la evaluaci髇 cient韋ica y t閏nica de dicho archivo principal sobre plasma deber� realizarla la autoridad nacional competente de ese Estado miembro.

1.2 Vacunas.-

Respecto a las vacunas de uso humano y no obstante lo dispuesto en el m骴ulo 3 sobre 玴rincipio(s) activo(s)�, ser醤 de aplicaci髇 los siguientes requisitos, cuando se basen en la utilizaci髇 de un sistema de archivo principal sobre ant韌enos de la vacuna.

El expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 de toda vacuna distinta de la de la gripe humana deber� incluir un archivo principal sobre cada ant韌eno de la vacuna que constituya un principio activo de la misma.

• a) Principios: A efectos del presente anexo:

  Se entender� por 玜rchivo principal sobre un ant韌eno de vacuna (VaMF)� una parte independiente del expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 de una vacuna que contendr� toda la informaci髇 pertinente de naturaleza biol骻ica, farmac閡tica y qu韒ica relativa a cada uno de los principios activos que forman parte del medicamento. La parte independiente podr� ser com鷑 a una o varias vacunas monovalentes y/o combinadas que presente el mismo solicitante o titular de autorizaci髇 de comercializaci髇.

  Cada vacuna puede contener uno o varios ant韌enos distintos. Cada vacuna contiene tantos principios activos como ant韌enos.

  Una vacuna combinada contiene como m韓imo dos ant韌enos distintos destinados a la prevenci髇 de una o varias enfermedades infecciosas.

  Una vacuna monovalente contiene un solo ant韌eno destinado a la prevenci髇 de una sola enfermedad infecciosa.

• b) Contenido: El archivo principal sobre ant韌eno de vacuna contendr� la informaci髇 siguiente extra韉a de la parte correspondiente (sustancia activa) del m骴ulo 3 sobre 玞alidad de los datos�, tal como se define en la parte I del presente anexo:

  Principio activo.

  • 1. Informaci髇 general, incluido el seguimiento de las monograf韆s pertinentes de la Farmacopea Europea.
  • 2. Informaci髇 sobre la fabricaci髇 del principio activo: ha de abarcar el proceso de fabricaci髇, la informaci髇 sobre los materiales de partida y las materias primas, las medidas espec韋icas sobre evaluaci髇 de la seguridad respecto a las EET y los agentes extra駉s/externos e instalaciones y equipo.
  • 3. Caracterizaci髇 del principio activo.
  • 4. Control de calidad del principio activo.
  • 5. Est醤dares y materiales de referencia.
  • 6. Envase y sistema de cierre del principio activo.
  • 7. Estabilidad del principio activo.
• c) Evaluaci髇 y certificaci髇:

  En el caso de las nuevas vacunas que contengan un nuevo ant韌eno, el solicitante presentar� a una autoridad competente un expediente completo de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 que incluya todos los archivos principales sobre ant韌eno de vacuna correspondientes a cada uno de los ant韌enos que forman parte de la nueva vacuna, en el caso de que no exista ya ning鷑 archivo principal de cada ant韌eno.

  La Agencia Europea de Medicamentos realizar� la evaluaci髇 cient韋ica y t閏nica del mencionado archivo principal sobre ant韌eno de vacuna. La evaluaci髇 positiva de un medicamento supondr� la expedici髇 de un certificado de cumplimiento de la legislaci髇 comunitaria relativo a cada archivo principal sobre ant韌eno de vacuna, que ir� acompa馻do del informe de evaluaci髇. El certificado que se expedir� tendr� validez en toda la Uni髇 Europea.

  Lo dispuesto en el primer gui髇 ser� aplicable a cada vacuna consistente en una nueva combinaci髇 de ant韌enos de vacuna, independientemente de que alguno de dichos ant韌enos pueda formar parte de vacunas ya autorizadas en la Uni髇 Europea.

  Las modificaciones del contenido de un archivo principal sobre ant韌eno de vacuna correspondiente a una vacuna autorizada en la Uni髇 Europea estar醤 sujetas a una evaluaci髇 cient韋ica y t閏nica que realizar� la Agencia Europea de Medicamentos con arreglo al procedimiento establecido en el Reglamento (CE) n鷐. 1085/2003. En caso de evaluaci髇 positiva, la Agencia Europea de Medicamentos expedir� un certificado de cumplimiento de la legislaci髇 comunitaria del archivo principal sobre el ant韌eno de vacuna. El certificado que se expedir� tendr� validez en toda la Uni髇 Europea.

  No obstante lo dispuesto en el primero, segundo y tercer guiones del presente apartado (evaluaci髇 y certificaci髇), en caso de que un archivo principal sobre ant韌eno de vacuna corresponda 鷑icamente a una vacuna que ha sido objeto de una autorizaci髇 de comercializaci髇 que no se ha concedido (o que no se conceder�) seg鷑 un procedimiento comunitario y siempre que la vacuna autorizada incluya ant韌enos de vacuna no evaluados mediante un procedimiento comunitario, la autoridad nacional competente que concedi� la autorizaci髇 de comercializaci髇 realizar� la evaluaci髇 cient韋ica y t閏nica del mencionado archivo principal sobre ant韌eno de vacuna y sus posteriores modificaciones.

  En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorizaci髇 de comercializaci髇 tendr� en cuenta la certificaci髇, la recertificaci髇 o las modificaciones del archivo principal sobre ant韌eno de vacuna relativa a los medicamentos de que se trate.

2. Radiof醨macos y precursores.

2.1 Radiof醨macos.-

A efectos del presente apartado, deber� presentarse un expediente completo en el que se incluir醤 los siguientes datos espec韋icos:

M骴ulo 3.

• a) Cuando se trate de equipos reactivos radiofarmac閡ticos que deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabricante, se considerar� que el principio activo es aquella parte de la formulaci髇 cuyo prop髎ito es transportar o unirse al radionucleido. La descripci髇 del m閠odo de fabricaci髇 de equipos reactivos radiofarmac閡ticos incluir� datos sobre la propia fabricaci髇 del equipo y datos sobre el tratamiento final recomendado para producir el radiof醨maco. Las especificaciones necesarias del radionucleido se describir醤, si es pertinente, con arreglo a la monograf韆 general o las monograf韆s espec韋icas de la Farmacopea Europea. Adem醩, se describir� cualquier compuesto esencial para el marcaje radiactivo. Tambi閚 se describir� la estructura del compuesto marcado radiactivamente.

  En cuanto a los radionucleidos, se discutir醤 las reacciones nucleares que producen.

  En un generador, tanto los radionucleidos padre como hijo se considerar醤 principios activos.

• b) Se ofrecer醤 datos sobre la naturaleza del radionucleido, la identidad del is髏opo, las impurezas probables, el portador, el uso y la actividad espec韋ica.
• c) Las materias diana para la irradiaci髇 se incluyen entre los materiales de partida.
• d) Se incluir醤 consideraciones acerca de la pureza qu韒ica/radioqu韒ica y su relaci髇 con la biodistribuci髇.
• e) Se describir� la pureza radionucle韉ica, la pureza radioqu韒ica y la actividad espec韋ica.
• f) Para los generadores se requiere informaci髇 detallada sobre las pruebas de los radionucleidos padre e hijo. En el caso de los eluidos de un generador deben realizarse pruebas del radionucleido padre y de los dem醩 componentes del generador.
• g) El requisito de expresar el contenido de principio activo en funci髇 de la masa de las fracciones activas s髄o se aplicar� a los equipos reactivos radiofarmac閡ticos. Cuando se trate de radionucleidos la radiactividad se expresar� en bequerelios, fijando una fecha y, si fuera necesario, una hora determinada, haciendo referencia al huso horario. Deber� indicarse el tipo de radiaci髇 emitida.
• h) En el caso de equipos reactivos, las especificaciones del producto terminado incluir醤 pruebas de la eficacia de los produc tos tras el marcaje radiactivo. Deber醤 incluirse controles apropiados de pureza radioqu韒ica y radionucle韉ica del producto marcado radiactivamente. Se identificar醤 y controlar醤 todos los materiales esenciales para el marcaje radiactivo.
• i) Se ofrecer� informaci髇 sobre la estabilidad en el caso de los generadores de radionucleidos, los equipos reactivos combinados con radionucleidos y los productos marcados radiactivamente. La estabilidad en uso de los radiof醨macos en viales multidosis deber� documentarse.

M骴ulo 4.-Se estima que la toxicidad puede ir asociada a la dosis de radiaci髇. Cuando se utilizan los radiof醨macos con fines diagn髎ticos, 閟ta es consecuencia del uso de los mismos; cuando se utilizan con fines terap閡ticos, es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluaci髇 de la seguridad y eficacia de los radiof醨macos tendr� en cuenta los requisitos exigidos para los medicamentos en general y la dosimetr韆 de la radiaci髇. Deber� documentarse la exposici髇 a las radiaciones de 髍ganos y tejidos. Las estimaciones de las dosis de radiaci髇 absorbida se calcular醤 con arreglo a un sistema especificado reconocido internacionalmente para una determinada v韆 de administraci髇.

M骴ulo 5.-Cuando proceda, se facilitar醤 los resultados de los ensayos cl韓icos; si no se hace, deber� justificarse en el informe de experto de la documentaci髇 cl韓ica.

2.2 Precursores radiofarmac閡ticos para marcaje radiactivo.-

En el caso espec韋ico de un precursor radiofarmac閡tico que tenga 鷑icamente por objeto el marcaje radiactivo, el objetivo primario ser� presentar informaci髇 acerca de las posibles consecuencias de una escasa eficiencia del marcaje radiactivo o de la disociaci髇 玦n vivo� del conjugado marcado radiactivamente, es decir, los aspectos relacionados con los efectos del radionucleido libre sobre el paciente. Por otra parte, tambi閚 es necesario presentar toda la informaci髇 pertinente en relaci髇 con los riesgos profesionales, como la exposici髇 a la radiaci髇 de los trabajadores profesionalmente expuestos y del entorno.

En concreto, se facilitar� cuando proceda la informaci髇 que se especifica a continuaci髇:

• M骴ulo 3.-Lo dispuesto en el m骴ulo 3, definido en las letras a) a i), se aplicar�, cuando proceda, al registro de los precursores radiofarmac閡ticos.
• M骴ulo 4.-En lo que respecta a la toxicidad por dosis 鷑ica y por administraci髇 continuada, deber醤 facilitarse los resultados de los estudios realizados de conformidad con los principios de las buenas pr醕ticas de laboratorio que se establecen en el Real Decreto 1369/2000, de 19 de julio, por el que se modifica el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo, que establece los principios de buenas pr醕ticas de laboratorios y su aplicaci髇 en la realizaci髇 de estudios no cl韓icos sobre sustancias y productos qu韒icos, y en el Real Decreto 2043/1994, de 14 de octubre, sobre inspecci髇 y verificaci髇 de buenas pr醕ticas de laboratorio, salvo justificaci髇 de lo contrario.

  Los estudios de mutagenicidad del radionucleido no se consideran 鷗iles en este caso concreto.

  Deber� presentarse informaci髇 relacionada con la toxicidad qu韒ica y la distribuci髇 del nucleido no radiactivo correspondiente.

• M骴ulo 5.-La informaci髇 cl韓ica obtenida a partir de estudios cl韓icos utilizando el precursor no se considera adecuada en el caso espec韋ico de un precursor radiofarmac閡tico que tenga 鷑icamente por objeto el marcado radiactivo.

  No obstante, se aportar� informaci髇 que demuestre la utilidad cl韓ica del precursor radiofarmac閡tico cuando est� ligado a mol閏ulas portadoras apropiadas.

3. Medicamentos homeop醫icos.-

En este apartado se exponen las disposiciones espec韋icas sobre la aplicaci髇 de los m骴ulos 3 y 4 a los medicamentos homeop醫icos definidos en el art韈ulo 2.31.

M骴ulo 3.-Lo dispuesto en el m骴ulo 3 se aplicar� a los documentos presentados para las solicitudes de autorizaci髇 de comercializaci髇 de medicamentos homeop醫icos definidos en el art韈ulo 55, con las modificaciones que se exponen a continuaci髇:

• a) Terminolog韆.-La denominaci髇 latina de la cepa homeop醫ica descrita en el expediente de solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇 deber� ser acorde con la denominaci髇 latina de la Farmacopea Europea o, en su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado Miembro. Se incluir�, cuando resulte pertinente, el nombre o nombres tradicionales usados en cada Estado Miembro.
• b) Control de los materiales de partida.-Los detalles y documentos sobre los materiales de partida, es decir, todos los materiales utilizados incluidas las materias primas e intermedias hasta la diluci髇 final que haya de incorporarse al producto terminado, que se adjunten a la solicitud, se complementar醤 con datos adicionales sobre la cepa homeop醫ica.

  Los requisitos generales de calidad se aplicar醤 a todos los materiales de partida y materias primas, as� como a los pasos intermedios del proceso de fabricaci髇 hasta la diluci髇 final que ser� incorporada al producto terminado. Si es posible, se requerir� una determinaci髇 cuantitativa si hay presencia de componentes t髕icos y si, debido al elevado grado de diluci髇, la calidad no puede ser controlada en la diluci髇 final que ser� incorporada. Se describir� minuciosamente cada paso del proceso de fabricaci髇 desde los materiales de partida hasta la diluci髇 final que ser� incorporada al producto terminado.

  Las diluciones deber醤 realizarse de acuerdo con los m閠odos homeop醫icos de fabricaci髇 establecidos en la monograf韆 pertinente de la Farmacopea Europea o, en su defecto, en una farmacopea oficial de un Estado Miembro.

• c) M閠odos de control del producto terminado.-Los requisitos generales de calidad ser醤 aplicables a los medicamentos homeop醫icos acabados; el solicitante deber� justificar debidamente cualquier excepci髇.

  Se efectuar� la identificaci髇 y determinaci髇 cuantitativa de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicol骻ico. En caso de que pueda justificarse que no es posible la identificaci髇 y/o la cuantificaci髇 de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicol骻ico (por ejemplo, debido a su diluci髇 en el producto terminado), la calidad deber� demostrarse mediante la validaci髇 completa de los procesos de fabricaci髇 y diluci髇.

• d) Pruebas de estabilidad.-Deber� demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos de estabilidad de las cepas homeop醫icas generalmente son transferibles a las diluciones/trituraciones obtenidas de las mismas. Si no es posible la identificaci髇 o determinaci髇 cuantitativa del principio activo debido al grado de diluci髇, podr醤 considerarse los datos de estabilidad de la forma farmac閡tica.

M骴ulo 4.-Las disposiciones del presente m骴ulo ser醤 aplicables al registro simplificado de los medicamentos homeop醫icos mencionados en el art韈ulo 55 b), con las especificaciones siguientes.

Se justificar� la ausencia de cualquier dato; por ejemplo, se justificar� por qu� puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad, pese a la ausencia de determinados estudios.

4. Medicamentos a base de plantas.-

Las solicitudes relativas a medicamentos a base de plantas se presentar醤 con un expediente completo en el que figurar醤 los detalles espec韋icos siguientes.

M骴ulo 3.-Lo dispuesto en el m骴ulo 3, incluido el seguimiento de las monograf韆s pertinentes de la Farmacopea Europea, se aplicar� a la autorizaci髇 de medicamentos a base de plantas. Al presentar la solicitud se tendr� en cuenta el estado de los conocimientos cient韋icos.

Habr醤 de considerarse los siguientes aspectos espec韋icos de los medicamentos a base de plantas.

• 1. Sustancias y preparados vegetales.-A efectos del presente anexo, el t閞mino 玸ustancias vegetales y preparados vegetales� se considerar� equivalente al t閞mino 玥erbal drugs and herbal drug preparations�, tal y como aparece definido en la Farmacopea Europea.

  Respecto a la nomenclatura de las sustancias vegetales, se incluir� la denominaci髇 cient韋ica binomial de la planta (g閚ero, especie, variedad y autor), as� como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definici髇 de la sustancia vegetal, los otros nombres (sin髇imos mencionados en las otras farmacopeas) y el c骴igo de laboratorio.

  Respecto a la nomenclatura del preparado vegetal, se incluir� la denominaci髇 cient韋ica binomial de la planta (g閚ero, especie, variedad y autor), as� como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definici髇 del preparado vegetal, la proporci髇 entre la sustancia vegetal y el preparado vegetal, el (los) disolvente(s) para extracci髇, otros nombres (sin髇imos mencionados en otras farmacopeas) y el c骴igo de laboratorio.

  Para documentar el apartado de la estructura de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el (los) preparado(s) vegetal(es) cuando proceda, se incluir醤 la forma f韘ica, la descripci髇 de los componentes con actividad terap閡tica conocida o los marcadores (f髍mula molecular, masa molecular relativa, f髍mula estructural, incluidas la estereoqu韒ica relativa y absoluta, la f髍mula molecular y la masa molecular relativa), as� como las de otros constituyentes.

  Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante de la sustancia vegetal, se incluir醤, cuando proceda, el nombre, la direcci髇 y la responsabilidad de cada proveedor, incluidos contratistas, y cada lugar o instalaci髇 propuestos para la producci髇/recogida y control de la sustancia vegetal.

  Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante del preparado vegetal, se incluir醤, cuando proceda, el nombre, la direcci髇 y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos contratistas, y cada lugar de fabricaci髇 o instalaci髇 propuestos para la fabricaci髇 y ensayo del preparado vegetal.

  En relaci髇 con la descripci髇 del proceso de fabricaci髇 y de los controles del proceso de la sustancia vegetal, se ofrecer� informaci髇 para describir adecuadamente la producci髇 y recogida de plantas, incluidas la procedencia geogr醘ica de la planta medicinal y sus condiciones de cultivo, cosecha, secado y almacenamiento.

  En relaci髇 con la descripci髇 del proceso de fabricaci髇 y de los controles del proceso del preparado vegetal, se ofrecer� informaci髇 para describir adecuadamente el proceso de fabricaci髇 del preparado vegetal, incluida la descripci髇 del tratamiento, los disolventes y reactivos, las fases de purificaci髇 y la estandarizaci髇.

  Por lo que se refiere al desarrollo del proceso de fabricaci髇, se presentar� cuando proceda un breve resumen en el que se describa el desarrollo de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el(los) preparado(s) vegetal(es), teniendo en cuenta la v韆 de administraci髇 y utilizaci髇 propuestas. Deber醤 discutirse, cuando proceda, los resultados en que se compare la composici髇 fitoqu韒ica de las sustancias vegetales y preparados vegetal(es), seg鷑 el caso, rese馻do(s) en los datos bibliogr醘icos de apoyo y las sustancias vegetales y preparados vegetales, seg鷑 el caso, que contiene como sustancias activas el medicamento a base de plantas para el que se solicita la autorizaci髇.

  Respecto a la dilucidaci髇 de la estructura y otras caracter韘ticas de la(s) sustancia(s) vegetal(es), se facilitar� informaci髇 sobre la caracterizaci髇 bot醤ica, macrosc髉ica, microsc髉ica y fitoqu韒ica, as� como sobre su actividad biol骻ica si fuera necesario.

  Respecto a la dilucidaci髇 de la estructura y otras caracter韘ticas de los preparados vegetales, se facilitar� informaci髇 sobre la caracterizaci髇 fitoqu韒ica y f韘icoqu韒ica, as� como sobre su actividad biol骻ica si fuera necesario.

  Se presentar醤 cuando proceda las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetales.

  Tambi閚 se informar� si procede acerca de los procedimientos anal韙icos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).

  Por lo que se refiere a la validaci髇 de los procedimientos anal韙icos, cuando proceda, se ofrecer� informaci髇 sobre validaci髇 anal韙ica, incluyendo los datos experimentales de los procedimientos anal韙icos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).

  En relaci髇 con el an醠isis de los lotes, se describir醤 si procede los lotes y los resultados de los an醠isis de los mismos en relaci髇 con la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es), incluyendo los de las sustancias de farmacopea.

  Habr醤 de justificarse, cuando sea pertinente, las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetal(es).

  Asimismo se informar�, en su caso, sobre las normas y materiales de referencia empleados para probar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).

  Cuando la sustancia vegetal o el preparado vegetal sea objeto de una monograf韆, el solicitante podr� solicitar un certificado de idoneidad expedido por la Direcci髇 Europea de la Calidad del Medicamento.

• 2. Medicamentos a base de plantas.-Respecto al desarrollo de la formulaci髇, se presentar� un resumen sucinto en el que se describir� el desarrollo del medicamento a base de plantas, teniendo en cuenta la v韆 de administraci髇 y la utilizaci髇 propuestas. Deber醤 discutirse, cuando proceda, los resultados en los que se compare la composici髇 fitoqu韒ica de los productos rese馻dos en los datos bibliogr醘icos de apoyo y el medicamento a base de plantas para el que se solicita autorizaci髇.

5. Medicamentos hu閞fanos.-

En el caso de un medicamento hu閞fano que se regir醤 por el Reglamento (CE) n.� 726//2004 de 31 de marzo, as� como el Reglamento (CE) n.� 141/2000, se pueden aplicar las disposiciones generales que figuran en el punto 6 de la parte II (condiciones especiales). El solicitante deber� justificar en los res鷐enes no cl韓icos y cl韓icos las razones que impiden facilitar la informaci髇 completa, as� como el balance riesgo/beneficios del medicamento hu閞fano de que se trate.

PARTE IV
MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANZADA

1
Introducci髇

Las solicitudes de autorizaci髇 de comercializaci髇 de medicamentos de terapia avanzada, tal como se definen en el art韈ulo 2, apartado 1, letra a), del Reglamento (CE) n.� 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 13 de noviembre de 2007, sobre medicamentos de terapia avanzada y por el que se modifican la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un c骴igo comunitario sobre medicamentos para uso humano y el Reglamento (CE) n.� 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorizaci髇 y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario, deber醤 cumplir los requisitos de formato (m骴ulos 1, 2, 3, 4 y 5) descritos en la parte I del presente anexo.

En el caso de medicamentos biol骻icos deber醤 aplicarse los requisitos t閏nicos de los m骴ulos 3, 4 y 5, seg鷑 lo descrito en la parte I del presente anexo. Los requisitos espec韋icos para los medicamentos de terapia avanzada descritos en las secciones 3, 4 y 5 de esta parte explican c髆o deben aplicarse los requisitos de la parte I a los medicamentos de terapia avanzada. Adem醩, teniendo en cuenta las especificidades de los medicamentos de terapia avanzada, se han establecido, en su caso, requisitos adicionales.

Debido a la naturaleza espec韋ica de los medicamentos de terapia avanzada, puede llevarse a cabo un plan basado en un an醠isis del riesgo para determinar la extensi髇 de los datos de calidad, no-cl韓icos y cl韓icos que deben incluirse en la solicitud de autorizaci髇 de comercializaci髇, con arreglo a las directrices cient韋icas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos indicadas en el punto 4 de la secci髇 獻ntroducci髇 y principios generales�.

El an醠isis del riesgo puede cubrir todo el proceso. Los factores de riesgo que pueden considerarse incluyen los siguientes: el origen de las c閘ulas (aut髄ogo, alog閚ico, xenog閚ico), la capacidad de proliferaci髇 o diferenciaci髇 y de iniciar una respuesta inmunitaria, el nivel de manipulaci髇 celular, la combinaci髇 de c閘ulas con mol閏ulas bioactivas o materiales estructurales, la naturaleza de los medicamentos de terapia g閚ica, el grado de capacidad replicativa de los virus o microorganismos utilizados in vivo, el nivel de integraci髇 de los genes o las secuencias de 醕idos nucleicos en el genoma, la funcionalidad a largo plazo, el riesgo de carcinogenicidad y el modo de administraci髇 o uso.

Tambi閚 pueden tenerse en cuenta para el an醠isis del riesgo la experiencia o los datos no-cl韓icos y cl韓icos disponibles y pertinentes relativos a otros medicamentos de terapia avanzada relacionados.

Cualquier desviaci髇 de los requisitos de este anexo deber� justificarse cient韋icamente en el m骴ulo 2 del expediente de solicitud. Cuando se aplique el an醠isis del riesgo antes descrito, tambi閚 se incluir� y se describir� en el m骴ulo 2. En tal caso se discutir� la metodolog韆 seguida, la naturaleza de los riesgos identificados y las implicaciones del planteamiento basado en el an醠isis del riesgo para el programa de desarrollo y evaluaci髇, y se describir� cualquier desviaci髇 de los requisitos del presente anexo que resulte del an醠isis del riesgo.

2
Definiciones

A efectos del presente anexo, adem醩 de las definiciones establecidas en el Reglamento (CE) n.� 1394/2007, se aplicar醤 las definiciones establecidas en las secciones 2.1 y 2.2.

2.1. Medicamento de terapia g閚ica.-

Un medicamento de terapia g閚ica es un medicamento biol骻ico con las caracter韘ticas siguientes:

• a) incluye un principio activo que contiene un 醕ido nucleico recombinante, o est� constituido por 閘, utilizado en seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de regular, reparar, sustituir, a馻dir o eliminar una secuencia g閚ica;
• b) su efecto terap閡tico, profil醕tico o diagn髎tico depende directamente de la secuencia del 醕ido nucleico recombinante que contenga, o del producto de la expresi髇 gen閠ica de dicha secuencia.

Los medicamentos de terapia g閚ica no incluyen las vacunas contra enfermedades infecciosas.

2.2. Medicamento de terapia celular som醫ica.-

Un medicamento de terapia celular som醫ica es un medicamento biol骻ico con las caracter韘ticas siguientes:

• a) contiene c閘ulas o tejidos, o est� constituido por ellos, que han sido objeto de manipulaci髇 sustancial de modo que se hayan alterado sus caracter韘ticas biol骻icas, funciones fisiol骻icas o propiedades estructurales pertinentes para el uso cl韓ico previsto, o por c閘ulas o tejidos que no se pretende destinar a la misma funci髇 esencial en el receptor y en el donante;
• b) se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad mediante la acci髇 farmacol骻ica, inmunol骻ica o metab髄ica de sus c閘ulas o tejidos.

A efectos de la letra a), no se considerar醤 manipulaciones sustanciales las enumeradas en concreto en el anexo I del Reglamento (CE) n.� 1394/2007.

3
Requisitos espec韋icos relativos al m骴ulo 3

3.1. Requisitos espec韋icos para todos los medicamentos de terapia avanzada.-

Debe proporcionarse una descripci髇 del sistema de trazabilidad que el titular de una autorizaci髇 de comercializaci髇 se propone establecer y mantener para garantizar que pueda seguirse el rastro de cada medicamento y sus materiales de partida y materias primas, incluidas todas las sustancias que entren en contacto con las c閘ulas o los tejidos que contenga, durante el abastecimiento, la fabricaci髇, el empaquetado, el almacenamiento, el transporte y el suministro al hospital, instituci髇 o consulta privada en que vaya a utilizarse.

El sistema de trazabilidad ser� complementario y compatible con los requisitos prescritos en el Real Decreto 1301/2006, de 10 de noviembre, por el que se establecen las normas de calidad y seguridad para la donaci髇, la obtenci髇, la evaluaci髇, el procesamiento, la preservaci髇, el almacenamiento y la distribuci髇 de c閘ulas y tejidos humanos y se aprueban las normas de coordinaci髇 y funcionamiento para su uso en humanos, por lo que se refiere a c閘ulas y tejidos humanos, con excepci髇 de las c閘ulas sangu韓eas, y en el Real Decreto 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se establecen los requisitos t閏nicos y condiciones m韓imas de la hemodonaci髇 y de los centros y servicios de transfusi髇, por lo que se refiere a c閘ulas sangu韓eas humanas.

3.2. Requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia g閚ica.

3.2.1. Introducci髇: producto terminado, principio activo y materiales de partida.

3.2.1.1. Medicamento de terapia g閚ica que contenga una secuencia de 醕ido nucleico recombinante o un microorganismo o virus modificado gen閠icamente.-

El producto terminado ser� la secuencia de 醕ido nucleico o el microorganismo o virus modificado gen閠icamente, formulado en su envase inmediato final para su uso m閐ico previsto. El producto terminado podr� combinarse con un producto sanitario o con un producto sanitario implantable activo.

El principio activo ser� la secuencia del 醕ido nucleico o el microorganismo o virus modificado gen閠icamente.

3.2.1.2. Medicamento de terapia g閚ica que contenga c閘ulas modificadas gen閠icamente.-

El producto terminado contendr� las c閘ulas modificadas gen閠icamente, formuladas en el envase inmediato final para su uso m閐ico previsto. El producto terminado podr� combinarse con un producto sanitario o con un producto sanitario implantable activo.

El principio activo ser醤 c閘ulas modificadas gen閠icamente por alg鷑 producto de los descritos en el apartado 3.2.1.1.

3.2.1.3. En el caso de medicamentos que consistan en virus o vectores virales, los materiales de partida ser醤 los componentes a partir de los cuales se obtiene el vector, es decir, la semilla maestra del vector viral o los pl醩midos utilizados para transfectar las c閘ulas empaquetadoras y el banco celular maestro de la l韓ea celular empaquetadora.

3.2.1.4. En el caso de medicamentos que consistan en pl醩midos, vectores no virales o microorganismos modificados gen閠icamente, excepto los virus o vectores virales, los materiales de partida ser醤 los componentes utilizados para generar la c閘ula encargada de la producci髇, es decir, el pl醩mido, la bacteria hu閟ped y el banco celular maestro de las c閘ulas microbianas recombinantes.

3.2.1.5. En el caso de c閘ulas modificadas gen閠icamente, los materiales de partida ser醤 los componentes utilizados para obtener las c閘ulas modificadas gen閠icamente, es decir, las materias primas para producir el vector, el propio vector y las c閘ulas humanas o animales. Las normas de correcta fabricaci髇 deber醤 aplicarse a partir del sistema de banco utilizado para producir el vector.

3.2.2. Requisitos espec韋icos: Adem醩 de los requisitos establecidos en los apartados 3.2.1 y 3.2.2 de la parte I del presente anexo, deber醤 aplicarse los requisitos siguientes:

• a) se facilitar� informaci髇 acerca de todos los materiales de partida utilizados para fabricar el principio activo, incluidos los productos necesarios para la modificaci髇 gen閠ica de las c閘ulas humanas o animales y, en su caso, del cultivo y la preservaci髇 subsiguientes de las c閘ulas modificadas gen閠icamente, tomando en consideraci髇 la posible falta de etapas de purificaci髇;
• b) en el caso de medicamentos que utilicen un microorganismo o un virus, se facilitar醤 los datos sobre la modificaci髇 gen閠ica, el an醠isis de la secuencia, la atenuaci髇 de la virulencia, el tropismo por tipos espec韋icos de tejidos y c閘ulas, la dependencia del ciclo celular del microorganismo o virus, la patogenicidad y las caracter韘ticas gen閠icas de la cepa parental;
• c) las impurezas relacionadas con el proceso y con el medicamento se describir醤 en las secciones pertinentes del expediente, y en especial los virus contaminantes capaces de replicarse si el vector ha sido dise馻do para no ser replicativo;
• d) en el caso de pl醩midos, la cuantificaci髇 de las diversas formas de pl醩mido se llevar� a cabo a lo largo del periodo de validez del medicamento;
• e) en el caso de c閘ulas modificadas gen閠icamente, deber醤 comprobarse sus caracter韘ticas antes y despu閟 de la modificaci髇 gen閠ica, as� como antes y despu閟 de cualquier procedimiento subsiguiente de congelaci髇 o almacenamiento.

En el caso de c閘ulas modificadas gen閠icamente, adem醩 de los requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia g閚ica, se aplicar醤 los requisitos de calidad para medicamentos de terapia celular som醫ica y de productos de ingenier韆 tisular (v閍se la secci髇 3.3).

3.3. Requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia celular som醫ica y productos de ingenier韆 tisular.

3.3.1. Introducci髇: producto terminado, principio activo y materiales de partida.-

El producto terminado estar� constituido por el principio activo formulado en su envase inmediato para el uso m閐ico previsto, y en su combinaci髇 final para medicamentos combinados de terapia avanzada.

El principio activo estar� compuesto por las c閘ulas o los tejidos manipulados por ingenier韆.

Las sustancias adicionales (como soportes, matrices, productos sanitarios, biomateriales, biomol閏ulas u otros componentes) que se combinan con las c閘ulas manipuladas formando una parte integrante de ellas se considerar醤 materiales de partida, aunque no sean de origen biol骻ico.

Los materiales utilizados para fabricar el principio activo (como los medios de cultivo y los factores de crecimiento) que en principio no van a formar parte del mismo se considerar醤 materias primas.

3.3.2. Requisitos espec韋icos: Adem醩 de los requisitos establecidos en los puntos 3.2.1 y 3.2.2 de la parte I del presente anexo, deber醤 aplicarse los requisitos siguientes:

3.3.2.1. Materiales de partida.

• a) se facilitar� una informaci髇 resumida sobre la donaci髇 y adquisici髇 de tejidos y c閘ulas humanos utilizados como materiales de partida con arreglo al Real Decreto 1301/2006, de 10 de noviembre, as� como de los ensayos realizados sobre ellos; si se utilizan c閘ulas o tejidos no sanos (como tejidos cancerosos) como materiales de partida, deber� justificarse su uso;
• b) si se mezclan poblaciones de c閘ulas alog閚icas, deber醤 describirse las estrategias seguidas para obtener la mezcla y las medidas para garantizar la trazabilidad;
• c) la variabilidad potencial introducida mediante tejidos y c閘ulas humanos o animales se abordar� como parte de la validaci髇 del proceso de fabricaci髇, de la caracterizaci髇 del principio activo y del producto terminado, del desarrollo de ensayos, del establecimiento de especificaciones y de la estabilidad;
• d) en el caso de medicamentos a base de en c閘ulas xenog閚icas, se facilitar醤 los datos de la fuente animal (como el origen geogr醘ico, la explotaci髇 ganadera y la edad), los criterios espec韋icos de aceptaci髇, las medidas para prevenir y controlar infecciones en los animales donantes, ensayos para agentes infecciosos en los animales, incluyendo microorganismos transmitidos verticalmente y virus, y las pruebas de la adecuaci髇 de las instalaciones para animales;
• e) en el caso de medicamentos a base de c閘ulas procedentes de animales modificados gen閠icamente, deber醤 describirse las caracter韘ticas espec韋icas de las c閘ulas respecto a la modificaci髇 gen閠ica; deber� aportarse una detallada descripci髇 del m閠odo de creaci髇 y de caracterizaci髇 del animal transg閚ico;
• f) en caso de modificaci髇 gen閠ica de las c閘ulas, deber醤 aplicarse los requisitos t閏nicos especificados en la secci髇 3.2;
• g) deber� describirse y justificarse la estrategia de control de cualquier sustancia adicional (soportes, matrices, productos sanitarios, biomateriales, biomol閏ulas u otros componentes) que se combine con las c閘ulas manipuladas gen閠icamente de las cuales forme parte integrante;
• h) en el caso de soportes, matrices y productos definidos como productos sanitarios o como productos sanitarios implantables activos, se facilitar� la informaci髇 requerida con arreglo a la secci髇 3.4 para evaluar el medicamento combinado de terapia avanzada.

3.3.2.2. Proceso de fabricaci髇.

• a) se validar� el proceso de fabricaci髇 para garantizar la consistencia de lotes y del proceso, la integridad funcional de las c閘ulas durante la fabricaci髇 y el transporte hasta el momento de la aplicaci髇 o administraci髇, y el estado apropiado de diferenciaci髇;
• b) si las c閘ulas han crecido directamente en el interior o sobre una matriz, un soporte o un producto sanitario, se facilitar� la informaci髇 sobre la validaci髇 del proceso de cultivo celular en lo que respecta al crecimiento de las c閘ulas, la funci髇 y la integridad de la combinaci髇.

3.3.2.3. Estrategia de caracterizaci髇 y control.

• a) se facilitar� informaci髇 pertinente sobre la caracterizaci髇 de la poblaci髇 de c閘ulas o mezclas de c閘ulas en cuanto a su identidad, pureza (por ejemplo, agentes microbianos adventicios y contaminantes celulares), viabilidad, potencia, estudio del cariotipo, tumorigenicidad y adecuaci髇 para el uso terap閡tico previsto; deber� demostrarse la estabilidad gen閠ica de dichas c閘ulas;
• b) se facilitar� informaci髇 cualitativa y, si es posible, cuantitativa de las impurezas relacionadas con el medicamento y con el proceso, as� como de cualquier material capaz de introducir productos de degradaci髇 durante la producci髇; deber� justificarse el nivel de cualificaci髇 de las impurezas;
• c) deber� justificarse, en cada caso, si no pueden llevarse a cabo determinados ensayos de liberaci髇 en el principio activo o el producto terminado, sino solo en productos intermedios clave o como ensayos durante el proceso;
• d) en el caso de que mol閏ulas biol骻icamente activas (como factores de crecimiento o citocinas) est閚 presentes como componentes del producto celular, deber� caracterizarse su impacto e interacci髇 con otros componentes del principio activo;
• e) en el caso de que una estructura tridimensional forme parte de la funci髇 prevista, formar醤 parte de la caracterizaci髇 de estos productos celulares el estado de diferenciaci髇, la organizaci髇 estructural y funcional de las c閘ulas y, en su caso, la matriz extracelular generada; en caso necesario, la caracterizaci髇 fisicoqu韒ica deber� complementarse mediante estudios no-cl韓icos.

3.3.2.4. Excipientes.-

A los excipientes utilizados en el medicamento a base de c閘ulas o tejidos (como los componentes del medio de transporte) se les aplicar醤 los requisitos para excipientes nuevos, seg鷑 dispone la parte I del presente anexo, a menos que existan datos acerca de las interacciones entre las c閘ulas o los tejidos y los excipientes.

3.3.2.5. Estudios de desarrollo farmacol骻ico.-

La descripci髇 del programa de desarrollo abordar� la elecci髇 de los materiales y procesos. En concreto, se discutir� la integridad de la poblaci髇 celular en la formulaci髇 final.

3.3.2.6. Materiales de referencia.-

Deber� documentarse y caracterizarse un est醤dar de referencia pertinente y espec韋ico para el principio activo o el producto terminado.

3.4. Requisitos espec韋icos para los medicamentos de terapia avanzada que contengan productos sanitarios.

3.4.1. Medicamentos de terapia avanzada que contengan productos sanitarios contemplados en el art韈ulo 7 del Reglamento (CE) n.� 1394/2007: Se describir醤 las caracter韘ticas f韘icas y la eficacia del medicamento, as� como los m閠odos de dise駉 del mismo.

Se describir� la interacci髇 y compatibilidad entre los genes, c閘ulas o tejidos y los componentes estructurales.

3.4.2. Medicamentos combinados de terapia avanzada, tal como se definen en el art韈ulo 2, apartado 1, letra d), del Reglamento (CE) n.� 1394/2007: En el caso de la parte celular o de tejido del medicamento combinado de terapia avanzada, se aplicar醤 los requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia celular som醫ica y productos de ingenier韆 tisular contemplados en la secci髇 3.3; en el caso de las c閘ulas modificadas gen閠icamente, se aplicar醤 los requisitos espec韋icos a los medicamentos de terapia g閚ica contemplados en la secci髇 3.2.

El producto sanitario o el producto sanitario implantable activo podr醤 ser parte integrante del principio activo. En el caso de que el producto sanitario o el producto sanitario implantable activo se combinen con las c閘ulas en el momento de la fabricaci髇, la aplicaci髇 o la administraci髇 del producto terminado, se considerar醤 parte integrante de este.

Se facilitar� la informaci髇 relacionada con el producto sanitario o el producto sanitario implantable activo (que sea parte integrante del principio activo o del producto terminado) pertinente para la evaluaci髇 del medicamento combinado de terapia avanzada. Dicha informaci髇 incluir� los elementos siguientes:

• a) informaci髇 sobre la selecci髇 y funci髇 previstas del producto sanitario o el producto sanitario implantable activo y demostraci髇 de la compatibilidad de dicho producto con otros componentes del medicamento;
• b) pruebas de la conformidad de la parte del producto sanitario con los requisitos esenciales establecidos en el anexo I del Real Decreto 1591/2009, de 16 de octubre, por el que se regulan los productos sanitarios, o de la conformidad de la parte del producto sanitario implantable activo con los requisitos esenciales establecidos en el anexo 1 del Real Decreto 1616/2009, de 26 de octubre, por el que se regulan los productos sanitarios implantables activos;
• c) en su caso, pruebas de que el producto sanitario o el producto sanitario implantable activo cumple los requisitos relativos a la EEB y las EET establecidos en el Real Decreto 1591/2009, de 16 de octubre, en el caso de los productos sanitarios, o del Real Decreto 1616/2009, de 26 de octubre, para los productos sanitarios implantables activos;
• d) en su caso, los resultados de cualquier evaluaci髇 de la parte del producto sanitario o de la parte del producto sanitario implantable activo por un organismo notificado con arreglo al Real Decreto 1591/2009, de 16 de octubre, en el caso de los productos sanitarios, o del Real Decreto 1616/2009, de 26 de octubre, para los productos sanitarios implantables activos.

A petici髇 de la autoridad competente que eval鷈 la solicitud, el organismo notificado que lleve a cabo la evaluaci髇 contemplada en la letra d) del presente punto deber� poner a la disposici髇 de dicha autoridad toda la informaci髇 relativa a los resultados de la evaluaci髇, con arreglo al Real Decreto 1591/2009, de 16 de octubre, o del Real Decreto 1616/2009, de 26 de octubre. Podr� incluir informaci髇 y documentaci髇 presente en la solicitud de evaluaci髇 de la conformidad en cuesti髇 si es necesaria para evaluar el medicamento combinado de terapia avanzada en su conjunto.

4
Requisitos espec韋icos relativos al m骴ulo 4

4.1. Requisitos espec韋icos para todos los medicamentos de terapia avanzada.-

Los requisitos del m骴ulo 4 de la parte I del presente anexo relativos a los ensayos farmacol骻icos y toxicol骻icos de los medicamentos pueden no ser siempre apropiados dadas las propiedades estructurales y biol骻icas 鷑icas y diversas de los medicamentos de terapia avanzada. Los requisitos t閏nicos de las secciones 4.1, 4.2 y 4.3 explican c髆o deben aplicarse los requisitos de la parte I del presente anexo a los medicamentos de terapia avanzada. Teniendo en cuenta las especificidades de los medicamentos de terapia avanzada, se han establecido, en su caso, requisitos adicionales.

En el informe general de la parte no-cl韓ica deber� debatirse y justificarse el fundamento para el desarrollo no-cl韓ico y los criterios utilizados para elegir las especies relevantes y los modelos (in vitro e in vivo). En los modelos animales elegidos pueden incluirse animales inmunodeprimidos, con genes desactivados, humanizados o transg閚icos. Se tendr� en cuenta el uso de modelos hom髄ogos (como las c閘ulas de rat髇 analizadas en ratones) o de imitaci髇 de enfermedades, especialmente en los estudios de inmunogenicidad e inmunotoxicidad.

Adem醩 de los requisitos de la parte I, deber� establecerse la seguridad, idoneidad y biocompatibilidad de todos los componentes estructurales (como matrices, soportes y productos sanitarios) y de cualquier sustancia adicional (como productos celulares, biomol閏ulas, biomateriales, y sustancias qu韒icas) presentes en el producto terminado. Se tendr醤 en cuenta sus propiedades f韘icas, mec醤icas, qu韒icas y biol骻icas.

4.2. Requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia g閚ica.-

Se tendr� en cuenta el dise駉 y el tipo de medicamento de terapia g閚ica al establecer la extensi髇 y el tipo de estudios no-cl韓icos necesarios para determinar el nivel apropiado de datos no-cl韓icos de seguridad.

4.2.1. Farmacolog韆.

• a) los estudios in vitro e in vivo de las acciones relacionadas con el uso terap閡tico propuesto (es decir, los estudios farmacodin醡icos de 玴rueba de concepto�) se establecer醤 con modelos y especies animales relevantes dise馻dos para mostrar que la secuencia de 醕ido nucleico alcanza su objetivo (髍gano o c閘ulas diana) y cumple la funci髇 prevista (nivel de expresi髇 y actividad funcional); se establecer� la duraci髇 de la funci髇 de la secuencia de 醕ido nucleico y la pauta posol骻ica propuesta en los estudios cl韓icos;
• b) selectividad por la diana: si el medicamento de terapia g閚ica se ha dise馻do para tener una funcionalidad de destino selectiva o restringida, se facilitar醤 los estudios para confirmar la especificidad y la duraci髇 de la funcionalidad y actividad en las c閘ulas y tejidos de destino.

4.2.2. Farmacocin閠ica.

• a) los estudios de biodistribuci髇 deber醤 incluir investigaciones sobre la persistencia, la eliminaci髇 y la movilizaci髇; Los estudios de biodistribuci髇 deber醤 adem醩 abordar el riesgo de transmisi髇 a la l韓ea germinal;
• b) la evaluaci髇 del riesgo ambiental deber� acompa馻rse con investigaciones sobre la diseminaci髇 y el riesgo de transmisi髇 a terceros, salvo si se justifica debidamente en la solicitud en funci髇 del tipo de medicamento.

4.2.3. Toxicolog韆.

• a) deber� evaluarse la toxicidad del medicamento de terapia g閚ica terminado; adem醩, en funci髇 del tipo de medicamento, se tendr醤 en cuenta ensayos individuales del principio activo y los excipientes, y deber� evaluarse el efecto in vivo de los productos expresados relacionados con la secuencia de 醕ido nucleico no previstos para la funci髇 fisiol骻ica;
• b) los estudios de toxicidad por administraci髇 鷑ica podr醤 combinarse con los de farmacolog韆 de seguridad y los de farmacocin閠ica (por ejemplo, para investigar la persistencia);
• c) cuando se prevea la administraci髇 m鷏tiple a seres humanos deber醤 proporcionarse los estudios de toxicidad de administraci髇 repetida; el modo y la pauta de administraci髇 deber醤 reflejar fielmente la posolog韆 cl韓ica prevista; los estudios de toxicidad m鷏tiple se considerar醤 en los casos en los que la administraci髇 鷑ica pueda dar lugar a una funcionalidad prolongada de la secuencia de 醕ido nucleico en seres humanos; la duraci髇 de los estudios podr� ser mayor que la de los de toxicidad est醤dar en funci髇 de la persistencia del medicamento de terapia g閚ica y de los riesgos potenciales previstos; en tal caso, dicha duraci髇 deber� justificarse;
• d) deber� estudiarse la genotoxicidad; no obstante, solo se realizar醤 estudios est醤dar de genotoxicidad cuando sean necesarios para estudiar una impureza espec韋ica o un componente del sistema de liberaci髇;
• e) deber� estudiarse la carcinogenicidad; no se requerir醤 estudios est醤dar de carcinogenicidad en roedores; sin embargo, en funci髇 del tipo de producto, deber� evaluarse el potencial tumorig閚ico en modelos relevantes in vivo/in vitro;
• f) toxicidad para la reproducci髇 y el desarrollo: deber醤 proporcionarse estudios sobre los efectos en la fertilidad y en la funci髇 reproductiva general. Se proporcionar醤 estudios de toxicidad embriofetal y perinatal y de transmisi髇 a la l韓ea germinal, salvo si se justifica debidamente en la solicitud en funci髇 del tipo de medicamento;
• g) estudios adicionales de toxicidad:

  Estudios de integraci髇: deber醤 proporcionarse estudios de integraci髇 para todo medicamento de terapia g閚ica, a no ser que la ausencia de estos estudios est� cient韋icamente justificada (por ejemplo, porque las secuencias de 醕ido nucleico no penetren en el n鷆leo de la c閘ula); en el caso de medicamentos de terapia g閚ica que no se supongan capaces de integraci髇, s髄o se llevar醤 a cabo estudios de integraci髇 si los datos de biodistribuci髇 indican un riesgo de transmisi髇 a la l韓ea germinal.

  Inmunogenicidad e inmunotoxicidad: deber醤 estudiarse los efectos potencialmente inmunog閚icos e inmunot髕icos.

4.3. Requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia celular som醫ica y productos de ingenier韆 tisular.

4.3.1. Farmacolog韆.

• a) los estudios farmacol骻icos primarios ser醤 pertinentes para demostrar la prueba de concepto; deber� estudiarse la interacci髇 de los productos a base de c閘ulas con el tejido adyacente;
• b) se establecer� la cantidad de medicamento necesaria para lograr el efecto deseado/la dosis efectiva y, en funci髇 del tipo de medicamento, la frecuencia de la administraci髇;
• c) deber醤 tenerse en cuenta los estudios de farmacolog韆 secundaria para evaluar los efectos fisiol骻icos potenciales no relacionados con el efecto terap閡tico deseado del medicamento de terapia celular som醫ica, del producto de ingenier韆 tisular o de sustancias adicionales, pues podr韆n secretarse mol閏ulas biol骻icamente activas adem醩 de la prote韓a o prote韓as de inter閟, o esta prote韓a o prote韓as de inter閟 podr韆n tener dianas no deseadas.

4.3.2. Farmacocin閠ica.

• a) no se requerir醤 estudios de farmacocin閠ica convencionales para investigar la absorci髇, la distribuci髇, el metabolismo y la excreci髇; no obstante, se investigar醤 par醡etros como la viabilidad, la longevidad, la distribuci髇, el crecimiento, la diferenciaci髇 y la migraci髇 salvo si se justifica debidamente en la solicitud en funci髇 del tipo de medicamento;
• b) en el caso de medicamentos de terapia celular som醫ica y productos de ingenier韆 tisular que produzcan biomol閏ulas activas sist閙icas, deber� estudiarse la distribuci髇, la duraci髇 y la magnitud de la expresi髇 de dichas mol閏ulas.

4.3.3. Toxicolog韆.

• a) deber� evaluarse la toxicidad del producto terminado; se tendr醤 en cuenta los ensayos individuales sobre cada principio activo, excipiente, sustancia adicional y cualquier impureza relacionada con el proceso;
• b) la duraci髇 de las observaciones podr� ser mayor que la de los estudios de toxicidad est醤dar y se tendr� en cuenta la vida 鷗il prevista del medicamento, as� como su perfil farmacodin醡ico y farmacocin閠ico; en tal caso, la duraci髇 deber� justificarse;
• c) no se requerir醤 estudios convencionales de carcinogenicidad y genotoxicidad, salvo los del potencial tumoral del medicamento;
• d) deber醤 estudiarse los posibles efectos inmunog閚icos e inmunot髕icos;
• e) en el caso de medicamentos a base de c閘ulas que contengan c閘ulas animales, deber醤 abordarse las cuestiones espec韋icas de seguridad asociadas, como la transmisi髇 a las personas de organismos pat骻enos xenog閚icos.

5
Requisitos espec韋icos relativos al m骴ulo 5

5.1. Requisitos espec韋icos para todos los medicamentos de terapia avanzada.

5.1.1. Los requisitos espec韋icos de esta secci髇 de la parte IV se a馻dir醤 a los que figuran en el m骴ulo 5 de la parte I del presente anexo.

5.1.2. En los casos en que la aplicaci髇 cl韓ica de los medicamentos de terapia avanzada requiera un tratamiento concomitante espec韋ico e implique procedimientos quir鷕gicos, deber� investigarse y describirse el procedimiento terap閡tico completo. Durante el desarrollo cl韓ico se facilitar� la informaci髇 sobre la normalizaci髇 y optimizaci髇 de dichos procedimientos.

Deber� informarse sobre los productos sanitarios utilizados en los procedimientos quir鷕gicos para aplicar, implantar o administrar el medicamento de terapia avanzada si esos productos pueden tener un impacto en la eficacia o seguridad de dicho medicamento.

Se definir� la experiencia espec韋ica que se exija para poder aplicar, implantar, administrar o realizar las actividades de seguimiento. En caso necesario, se presentar� el plan de formaci髇 de los profesionales sanitarios sobre los procedimientos de uso, aplicaci髇, implantaci髇 o administraci髇 de dichos medicamentos.

5.1.3. Dado que, por la naturaleza de los medicamentos de terapia avanzada, es posible que su proceso de fabricaci髇 cambie durante el desarrollo cl韓ico, podr醤 requerirse estudios adicionales para demostrar la comparabilidad.

5.1.4. Durante el desarrollo cl韓ico deber醤 tratarse los riesgos que surjan de agentes infecciosos potenciales o del uso de material derivado de fuentes animales, y deber醤 tomarse medidas para reducir dicho riesgo.

5.1.5. Se realizar醤 estudios de b鷖queda de dosis a fin de definir la posolog韆 y la pauta de administraci髇.

5.1.6. La eficacia de las indicaciones propuestas estar� sustentada por los resultados pertinentes de estudios cl韓icos que utilicen variables principales de evaluaci髇 cl韓icamente significativas para el uso previsto. En determinadas condiciones cl韓icas podr醤 requerirse pruebas de la eficacia a largo plazo. Deber� establecerse la estrategia para evaluar dicha eficacia.

5.1.7. Deber� incluirse en el plan de gesti髇 de riesgos una estrategia para el seguimiento a largo plazo de la seguridad y la eficacia.

5.1.8. En el caso de medicamentos combinados de terapia avanzada, los estudios de seguridad y eficacia se dise馻r醤 y realizar醤 para el medicamento combinado en su conjunto.

5.2. Requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia g閚ica.

5.2.1. Estudios de farmacocin閠ica humana: Los estudios de farmacocin閠ica humana deber醤 incluir los aspectos siguientes:

• a) estudios de diseminaci髇 para determinar la excreci髇 de los medicamentos de terapia g閚ica;
• b) estudios de biodistribuci髇;
• c) estudios farmacocin閠icos del medicamento y de las mol閏ulas de expresi髇 del gen (como las prote韓as expresadas o caracter韘ticas gen髆icas).

5.2.2. Estudios de farmacodin醡ica humana: Los estudios de farmacodin醡ica humana abordar醤 la expresi髇 y funci髇 de la secuencia de 醕ido nucleico tras la administraci髇 del medicamento de terapia g閚ica.

5.2.3. Estudios de seguridad: Los estudios de seguridad deber醤 abordar los aspectos siguientes:

• a) la aparici髇 de vectores capaces de replicarse;
• b) la aparici髇 de cepas nuevas;
• c) el reagrupamiento de las secuencias gen髆icas existentes;
• d) la proliferaci髇 neopl醩ica por mutag閚esis insercional.

5.3. Requisitos espec韋icos para medicamentos de terapia celular som醫ica.

5.3.1. Medicamentos de terapia celular som醫ica cuyo modo de acci髇 se basa en la producci髇 de biomol閏ulas activas definidas: En el caso de medicamentos de terapia celular som醫ica cuyo modo de acci髇 se base en la producci髇 de biomol閏ulas activas definidas, se abordar�, si es posible, el perfil farmacocin閠ico de dichas mol閏ulas (sobre todo su distribuci髇, su duraci髇 y la magnitud de su expresi髇).

5.3.2. Biodistribuci髇, persistencia e injerto a largo plazo de los componentes de medicamento de terapia celular som醫ica: La biodistribuci髇, la persistencia y el injerto a largo plazo de los componentes del medicamento de terapia celular som醫ica se abordar醤 durante el desarrollo cl韓ico.

5.3.3. Estudios de seguridad: Los estudios de seguridad deber醤 abordar los aspectos siguientes:

• a) la distribuci髇 y el injerto tras la administraci髇;
• b) el injerto ect髉ico;
• c) la transformaci髇 oncog閚ica y la fidelidad a la estirpe de la c閘ula o el tejido.

5.4. Requisitos espec韋icos para los productos de ingenier韆 tisular.

5.4.1. Estudios farmacocin閠icas: En los casos en que los estudios farmacocin閠icos convencionales no sean pertinentes para los productos de ingenier韆 tisular, deber� abordarse durante el desarrollo cl韓ico la biodistribuci髇, la persistencia y la degradaci髇 de los componentes de dichos productos.

5.4.2. Estudios farmacodin醡icos: Los estudios farmacodin醡icos se dise馻r醤 seg鷑 las especificidades de los productos de ingenier韆 tisular y se adaptar醤 a ellas. Se aportar醤 los resultados de la prueba de concepto y la cin閠ica del producto para obtener la regeneraci髇, reparaci髇 o sustituci髇 prevista. Se tendr醤 en cuenta los marcadores farmacodin醡icos apropiados, relacionados con la funci髇 y la estructura previstas.

5.4.3. Estudios de seguridad: Se aplicar� el punto 5.3.3.

LE0000416456_20100506 Parte IV del anexo I redactado por el art韈ulo 鷑ico de la O.M. SAS/1144/2010, de 3 de mayo, por la que se modifica el Anexo I del R.D. 1345/2007, de 11 de octubre, por la que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y condiciones de dispensaci髇 de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, en lo que se refiere a los medicamentos de terapia avanzada (獴.O.E.� 5 mayo).Vigencia: 6 mayo 2010

ANEXO II
Contenido de la ficha t閏nica o resumen de caracter韘ticas del producto

La ficha t閏nica o el resumen de caracter韘ticas del producto, contendr�, por este orden los datos siguientes:

• 1. Nombre del medicamento.
• 2. Composici髇 cualitativa y cuantitativa.
• 3. Forma farmac閡tica.
• 4. Datos cl韓icos.
  • 4.1 Indicaciones terap閡ticas.
  • 4.2 Posolog韆 y forma de administraci髇.
  • 4.3 Contraindicaciones.
  • 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.
  • 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacci髇.
  • 4.6 Embarazo y lactancia.
  • 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar m醧uinas.
  • 4.8 Reacciones adversas.
  • 4.9 Sobredosis.
• 5. Propiedades farmacol骻icas:
  • 5.1 Propiedades farmacodin醡icas.
  • 5.2 Propiedades farmacocin閠icas.
  • 5.3 Datos precl韓icos sobre seguridad.
• 6. Datos farmac閡ticos:
  • 6.1 Lista de excipientes.
  • 6.2 Incompatibilidades.
  • 6.3 Periodo de validez.
  • 6.4 Precauciones especiales de conservaci髇.
  • 6.5 Naturaleza y contenido del envase.
  • 6.6 Precauciones especiales de eliminaci髇, y 玱tras manipulaciones�, en su caso.
• 7. Titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇.
• 8. N鷐ero de la autorizaci髇 de comercializaci髇.
• 9. Fecha de la primera autorizaci髇 /renovaci髇 de la autorizaci髇.
• 10. Fecha de la revisi髇 del texto.-Adem醩, en caso de medicamentos radiof醨macos:
• 11. Dosimetr韆 para los radiof醨macos, con una explicaci髇 detallada completa de la dosimetr韆 interna de la radiaci髇.
• 12. Instrucciones para la preparaci髇 de radiof醨macos, instrucciones detalladas suplementarias para la preparaci髇 extempor醤ea y el control de calidad de esta preparaci髇 y, en su caso, tiempo m醲imo de almacenamiento durante el cual cualquier preparado intermedio, como un eluido, o el radiof醨maco listo para su empleo cumplan las especificaciones previstas.
• 13. Adicionalmente, los medicamentos sometidos a un seguimiento adicional deber醤 incluir junto al nombre del medicamento la siguiente declaraci髇: 獷ste medicamento est� sujeto a un seguimiento adicional�. Esta declaraci髇 ir� precedida por el s韒bolo negro a que se refiere el art韈ulo 1 del Reglamento de Ejecuci髇 (UE) n.^o 198/2013 de la Comisi髇, de 7 de marzo de 2013, relativo a la selecci髇 de un s韒bolo de identificaci髇 de los medicamentos de uso humano sujetos a un seguimiento adicional, y seguida por la frase explicativa normalizada que corresponda.

  Adem醩, para todos los medicamentos, se incluir� en la secci髇 4.8 un texto est醤dar en el que se pida expresamente a los profesionales de la salud que notifiquen toda sospecha de reacci髇 adversa al Sistema Espa駉l de Farmacovigilancia (se incluir� enlace al formulario web que la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios establecer� al efecto).

  LE0000513120_20130918 Punto 13 del anexo II introducido por el apartado veintiuno del art韈ulo 鷑ico del R.D. 686/2013, de 16 de septiembre, por el que se modifica el R.D. 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y condiciones de dispensaci髇 de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente (獴.O.E.� 17 septiembre).Vigencia: 18 septiembre 2013

ANEXO III

Contenido del etiquetado de los medicamentos que se fabrican industrialmente

Parte primera
Informaci髇 que debe incluirse en el embalaje exterior

1. Nombre del medicamento, que estar� formado por la denominaci髇 del medicamento, seguido de la dosificaci髇 y de la forma farmac閡tica y, cuando proceda, la menci髇 de los destinatarios lactantes, ni駉s o adultos; cuando el producto contenga hasta tres principios activos, se incluir� la Denominaci髇 Oficial Espa駉la (DOE), en su defecto, la Denominaci髇 Com鷑 Internacional (DCI) o, en su defecto, su denominaci髇 com鷑.

Como norma general las denominaciones de los medicamentos no contendr醤 abreviaturas ni siglas. No obstante, la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios podr�, por razones de salud p鷅lica y a petici髇 del solicitante, autorizar su inclusi髇.

2. El nombre del medicamento, tambi閚 deber� indicarse en alfabeto Braille en el embalaje exterior o, en su ausencia, en el acondicionamiento primario, teniendo en cuenta las particularidades de cada medicamento.

3. Composici髇 cualitativa y cuantitativa, en principios activos por unidad de administraci髇 o, seg鷑 la forma de administraci髇 para un volumen o peso determinados, utilizando las Denominaciones Oficiales Espa駉las o las Denominaciones Comunes Internacionales, o, en su defecto, sus denominaciones comunes o cient韋icas.

4. Relaci髇 de los excipientes que tengan una acci髇 o efecto conocidos y que sean de declaraci髇 obligatoria. Adem醩, deber醤 indicarse todos los excipientes cuando se trate de un producto inyectable, de una preparaci髇 t髉ica o de un colirio.

5. Forma farmac閡tica y contenido en peso, volumen o unidades de administraci髇.

6. Forma de administraci髇 y v韆 de administraci髇.

7. Advertencia: 玀antener fuera del alcance y de la vista de los ni駉s�.

8. Advertencias especiales, cuando el medicamento las requiera.

9. En caso de medicamentos que contengan radionucleidos, condiciones de transporte de mercanc韆s peligrosas.

10. En el caso de gases medicinales deber醤 incluirse las especificaciones t閏nicas que deben cumplir, las condiciones de suministro y transporte, y en su caso, los s韒bolos correspondientes.

11. Fecha de caducidad expresada claramente (mes y a駉). Adem醩, los medicamentos con una estabilidad reducida despu閟 de su reconstituci髇, diluci髇 o su apertura, indicar醤 el tiempo de validez de la preparaci髇 reconstituida, diluida o tras su apertura e incluir醤 un recuadro para su consignaci髇 por los usuarios. En los medicamentos que contengan radionucleidos, se expresar� d韆/mes/a駉, y en su caso, hora: minutos y pa韘 de la referencia horaria.

12. Precauciones particulares de conservaci髇, en su caso.

13. Precauciones especiales de eliminaci髇 de los medicamentos no utilizados y de los materiales de desecho derivados de su uso, cuando corresponda, y en su caso los s韒bolos autorizados por la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos sanitarios, a efectos de facilitar la aplicaci髇 y desarrollo de los sistemas de recogida de medicamentos y favorecer la protecci髇 del medio ambiente.

14. Nombre y direcci髇 del titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 del medicamento y, en su caso, el nombre del representante local designado por el titular.

15. C骴igo Nacional del Medicamento.

16. Lote de fabricaci髇.

17. Para los medicamentos no sujetos a prescripci髇 m閐ica, la indicaci髇 de uso.

18. Condiciones de prescripci髇 y dispensaci髇.

19. S韒bolos, siglas y leyendas descritos en el anexo IV.

20. Recuadro o espacio en blanco que permita indicar la posolog韆 recetada, duraci髇 del tratamiento y frecuencia de uso o tomas, excepto en aquellos casos que la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios determine, teniendo en cuenta las particularidades de cada medicamento.

21. Cup髇 precinto del Sistema Nacional de Salud, cuando proceda.

22. Para los medicamentos que deban llevar dispositivos de seguridad, c骴igo de barras bidimensional, y el c骴igo de producto y n鷐ero de serie en caracteres visibles.

LE0000655150_20191207Apartado 22 de la parte primera del Anexo III introducido por el apartado quince del art韈ulo 鷑ico del R.D. 717/2019, de 5 de diciembre, por el que se modifica el R.D. 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y condiciones de dispensaci髇 de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente (獴.O.E.� 6 diciembre).Vigencia: 7 diciembre 2019

Parte segunda
Informaci髇 que debe incluirse en el acondicionamiento primario

1. Los acondicionamientos primarios o en su caso el blindaje de protecci髇 de los medicamentos que contengan radionucleidos, que se presenten sin embalaje exterior, habr醤 de incluir las informaciones recogidas en la parte primera.

2. Los acondicionamientos primarios o en su caso el blindaje de protecci髇 de los medicamentos que contengan radionucleidos, distintos de los peque駉s envases y blister que se mencionan en los apartados 3 y 4, habr醤 de incluir las informaciones recogidas en la parte primera, excepto las correspondientes a los apartados 18, 20 y 21, y las leyendas del apartado 19.

3. Cuando el acondicionamiento primario o en su caso el blindaje de protecci髇 de los medicamentos que contengan radionucleidos, contenido en un embalaje exterior sea tan peque駉 que no permita la inclusi髇 de los datos previstos en la parte primera, deber� llevar como m韓imo la informaci髇 siguiente:

• a) Nombre del medicamento, tal como se contempla en apartado 1 de la parte primera y, si fuera necesario, la v韆 de administraci髇,
• b) fecha de caducidad,
• c) n鷐ero de lote de fabricaci髇,
• d) forma de administraci髇, si fuera necesario,
• e) contenido en peso, en volumen o en unidades de administraci髇 y en bequerelios en caso de medicamentos que contengan radionucleidos,
• f) cualquier otra informaci髇 necesaria para la conservaci髇 y uso seguro del medicamento.
• g) s韒bolo internacional de radiactividad, en el caso de los medicamentos que contengan radionucleidos.
• h) nombre del fabricante, en el caso de los medicamentos que contengan radionucleidos.

4. Los acondicionamientos primarios de medicamentos presentados en forma de blister y tiras cuando est閚 contenidos en un embalaje exterior, deber� llevar como m韓imo la informaci髇 siguiente:

• a) Nombre del medicamento, tal como se contempla en el apartado 1 de la parte primera,
• b) fecha de caducidad,
• c) n鷐ero de lote de fabricaci髇,
• d) nombre del titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 del medicamento,
• e) cualquier otra informaci髇 necesaria para la conservaci髇 y uso seguro del medicamento.

En el caso de que el acondicionamiento primario est� preparado para cortarse en unidades, la integridad de la identificaci髇 del producto, la fecha de caducidad y el n鷐ero de lote, deber� garantizarse en cada unidad.

5. Informaci髇 en las ampollas del disolvente:

• a) Identificaci髇 del contenido;
• b) contenido en volumen;
• c) nombre del titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 del medicamento;
• d) n鷐ero de lote de fabricaci髇;
• e) fecha de caducidad;
• f) cualquier otra informaci髇 necesaria para la conservaci髇 y uso seguro del medicamento.

ANEXO IV
S韒bolos, siglas y leyendas

Los s韒bolos, siglas y leyendas que deben aparecer en el etiquetado de los medicamentos ser醤 los siguientes:

• 1. S韒bolos:

  

  • f) Medicamentos que pueden reducir la capacidad de conducir o manejar maquinaria peligrosa:

    

    Conducci髇: ver prospecto

    Sobre fondo blanco, un tri醤gulo equil醫ero rojo, con el v閞tice hacia arriba, y con un coche negro en el interior sobre fondo blanco. Su tama駉 se adaptar� al del envase; en todo caso, el lado del tri醤gulo no ser� inferior a 10 mm.

  • g) ...
  • LE0000513120_20130918 Letra g) del punto 1 del anexo IV suprimida por el apartado veintid髎 del art韈ulo 鷑ico del R.D. 686/2013, de 16 de septiembre, por el que se modifica el R.D. 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y condiciones de dispensaci髇 de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente (獴.O.E.� 17 septiembre).Vigencia: 18 septiembre 2013
  • h) S韒bolo Internacional de radiactividad recogido en la norma UNE-73302 de 1991, sobre distintivos para se馻lizaci髇 de radiaciones ionizantes:

    

    Material radiactivo

    Sobre fondo blanco, un tri醤gulo equil醫ero negro, con el v閞tice hacia arriba. En su interior y sobre fondo amarillo, el s韒bolo establecido por la norma UNE-73302 indicativo de radiactividad en negro. Su tama駉 se adaptar� al del envase; en todo caso, el lado del tri醤gulo no ser� inferior a 10 mm.

    La leyenda se imprimir� sobre el mismo fondo blanco, en negrita y color negro. Se situar� debajo o, en caso necesario, al lado del tri醤gulo.

  • i) S韒bolo de gas medicinal comburente:

    

    Sobre fondo blanco, un rombo negro. En su interior y sobre fondo amarillo anaranjado, una llama de fuego sobre un c韗culo impreso en negro (s韒bolo establecido para sustancias comburentes del anexo II del Real Decreto 363/1995, de 10 de marzo por el que se aprueba el Reglamento sobre notificaci髇 de sustancias nuevas y clasificaci髇, envasado y etiquetado de sustancias peligrosas). Su tama駉 se adaptar� al del envase; en todo caso, el lado no ser� inferior a 10 mm.

  • j) S韒bolo de gas medicinal inflamable:

    

    Sobre fondo blanco, un rombo negro. En su interior y sobre fondo rojo, una llama de fuego impresa en negro. Su tama駉 se adaptar� al del envase; en todo caso, el lado no ser� inferior a 10 mm.

• 2.Siglas:
  • a) Medicamento de uso hospitalario: H.
  • b) Medicamento de diagn髎tico hospitalario o de prescripci髇 por determinados m閐icos especialistas: DH.
  • c)...
  • LE0000655150_20191207Letra c) del燼partado 2 del燗nexo營V suprimida el apartado diecis閕s del art韈ulo 鷑ico del R.D. 717/2019, de 5 de diciembre, por el que se modifica el R.D. 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y condiciones de dispensaci髇 de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente (獴.O.E.� 6 diciembre).Vigencia: 7 diciembre 2019
  • d) Medicamentos de dispensaci髇 renovable: TLD.
  • e) Medicamentos tradicionales a base de plantas: MTP.

  Los s韒bolos comprendidos entre los p醨rafos a) y e) inclusive, y las siglas deber醤 estar situados en el 醤gulo superior derecho de las dos caras principales del embalaje exterior al lado derecho o debajo del C骴igo Nacional y en el 醤gulo superior derecho del acondicionamiento primario, cuando proceda, en las mismas condiciones. Los dem醩 s韒bolos deber醤 situarse en otro lugar bien visible del embalaje exterior con el fin de garantizar su m醲ima legibilidad.

  LE0000409115_20100220 Apartado 2 del Anexo IV redactado por el apartado tres del art韈ulo quinto del R.D. 109/2010, de 5 de febrero, por el que se modifican diversos reales decretos en materia sanitaria para su adaptaci髇 a la Ley 17/2009, de 23 de noviembre, sobre el libre acceso a las actividades de servicios y su ejercicio y a la Ley 25/2009, de 22 de diciembre, de modificaci髇 de diversas leyes para su adaptaci髇 a la Ley sobre el libre acceso a las actividades de servicios y su ejercicio (獴.O.E.� 19 febrero).Vigencia: 20 febrero 2010
• 3. Leyendas: Los s韒bolos y siglas previstos en los apartados 1 y 2 se acompa馻r醤 en el embalaje exterior con las siguientes leyendas situadas en lugar bien visible:
  • a) 玀edicamento no sujeto a prescripci髇 m閐ica�
  • b) 玀EDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCI覰 M蒁ICA�

    La leyenda 玀EDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCI覰 M蒁ICA� habr� de situarse en lugar bien visible en el embalaje exterior y, con el fin de garantizar su m醲ima legibilidad, se imprimir� en letras may鷖culas, con un tama駉 no inferior a 2 mm de altura, en negrita y en color negro o en otro color que destaque claramente con relaci髇 al fondo.

    Adem醩, si las condiciones de prescripci髇 y dispensaci髇 lo requieren se incluir醤 tambi閚 las leyendas:

  • c) 玌so hospitalario�.
  • d) 獶iagn髎tico hospitalario�.
  • e)...
  • LE0000655150_20191207Letra e) del apartado�3 del Anexo IV suprimida el apartado diecis閕s del art韈ulo 鷑ico del R.D. 717/2019, de 5 de diciembre, por el que se modifica el R.D. 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y condiciones de dispensaci髇 de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente (獴.O.E.� 6 diciembre).Vigencia: 7 diciembre 2019
  • f) 玀edicamento homeop醫ico�.

    En los medicamentos tradicionales a base de plantas, se incluir� en el apartado correspondiente a la indicaci髇, del etiquetado y prospecto, la siguiente leyenda:

  • g) 獴asado exclusivamente en su uso tradicional�.

ANEXO V
Contenido m韓imo del prospecto de los medicamentos de fabricaci髇 industrial

El prospecto se elaborar� de conformidad con la ficha t閏nica, y deber� incluir los siguientes datos, en este orden:

• 1. Para la identificaci髇 del medicamento:
  • a) Denominaci髇 del medicamento, seguida de la dosificaci髇 y de la forma farmac閡tica y, cuando proceda, la menci髇 de los destinatarios lactantes, ni駉s o adultos; cuando el producto no contenga m醩 que un 鷑ico principio activo y su denominaci髇 sea un nombre de fantas韆, se incluir� la Denominaci髇 Oficial Espa駉la (DOE), en su defecto, la Denominaci髇 Com鷑 Internacional (DCI) o, en su defecto, su denominaci髇 com鷑 o cient韋ica.
  • b) Grupo farmacoterap閡tico, o tipo de actividad, en t閞minos f醕ilmente comprensibles para el consumidor o usuario
• 2. Indicaciones terap閡ticas.
• 3. Enumeraci髇 de las informaciones necesarias previas a la toma del medicamento:
  • a) Contraindicaciones,
  • b) precauciones de empleo adecuadas,
  • c) interacciones medicamentosas y otras interacciones (por ejemplo, alcohol, tabaco, alimentos) que puedan afectar a la acci髇 del medicamento,
  • d) advertencias especiales que deber醤:
    • 1.� Tener en cuenta la situaci髇 particular de ciertas categor韆s de usuarios (ni駉s, mujeres embarazadas o durante el per韔do de lactancia, ancianos, deportistas, personas con ciertas patolog韆s espec韋icas).
    • 2.� mencionar los posibles efectos del tratamiento sobre la capacidad para conducir un veh韈ulo o manipular determinadas m醧uinas;
    • 3.� incluir las advertencias relativas a los excipientes cuyo conocimiento sea importante para una utilizaci髇 segura y eficaz del medicamento.
• 4. Instrucciones necesarias y habituales para una buena utilizaci髇, en particular:
  • a) Posolog韆;
  • b) forma y, si fuere necesario, v韆 de administraci髇; as� como, en caso, las instrucciones para la preparaci髇 extempor醤ea del medicamento con objeto de una correcta administraci髇;
  • c) frecuencia de administraci髇, precisando, si fuere necesario, el momento en que deba o pueda administrarse el medicamento;
  • d) en caso de los medicamentos radiof醨macos, todas las precauciones que deban tomar el usuario y el paciente durante la preparaci髇 y administraci髇 del medicamento, y en caso necesario, cuando la naturaleza del medicamento lo requiera;
  • e) duraci髇 del tratamiento, cuando tenga que ser limitada;
  • f) medidas que deban tomarse en caso de sobredosis (por ejemplo: s韓tomas, tratamiento de urgencia);
  • g) actitud que deba tomarse en caso de que se haya omitido la administraci髇 de una o varias dosis;
  • h) indicaci髇 del riesgo de s韓drome de abstinencia, si procede;
  • i) recomendaci髇 espec韋ica de consultar al m閐ico o farmac閡tico, seg鷑 proceda, para cualquier aclaraci髇 sobre la utilizaci髇 del producto;
• 5. Descripci髇 de los efectos adversos que puedan observarse durante el uso normal del medicamento y, en su caso, medidas que deban adoptarse. Se indicar� expresamente al usuario que debe comunicar a su m閐ico, farmac閡tico o profesional sanitario, cualquier efecto adverso. Adem醩 se incluir� en este apartado un texto est醤dar en el que se informe a los pacientes sobre la posibilidad de que notifiquen cualquier sospecha de reacci髇 adversa directamente al Sistema Espa駉l de Farmacovigilancia (se incluir� enlace al formulario web que la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios establecer� al efecto).LE0000513120_20130918 Punto 5 del anexo V redactado por el apartado veintitr閟 del art韈ulo 鷑ico del R.D. 686/2013, de 16 de septiembre, por el que se modifica el R.D. 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y condiciones de dispensaci髇 de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente (獴.O.E.� 17 septiembre).Vigencia: 18 septiembre 2013
• 6. Referencia a la fecha de caducidad que figure en el envase, con:
  • a) Una advertencia para no sobrepasar esta fecha y, en su caso, otra advertencia para indicar el periodo de validez m醲imo de aquellos preparados con una estabilidad reducida despu閟 de su diluci髇, de su reconstituci髇 o despu閟 de abrir el envase;
  • b) si procede, las precauciones especiales de conservaci髇 y, en su caso, las condiciones de conservaci髇 para los preparados despu閟 de su diluci髇, su reconstituci髇, o despu閟 de abrir el envase;
  • c) en su caso, una advertencia con respecto a ciertos signos visibles de deterioro;
  • d) precauciones que deban adoptarse para la eliminaci髇 del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con 閘;
• 7. Composici髇 cualitativa completa (en principios activos y excipientes), as� como la composici髇 cuantitativa en principios activos, para cada presentaci髇 del medicamento, utilizando las Denominaciones Oficiales Espa駉las o, en su defecto, las Denominaciones Comunes Internacionales, o en su defecto, las denominaciones comunes o cient韋icas.
• 8. Forma farmac閡tica y el contenido en peso, en volumen, o en unidades de administraci髇, para cada presentaci髇 del medicamento.
• 9. Nombre y direcci髇 del titular de la autorizaci髇 de comercializaci髇 y, en su caso, de su representante local.
• 10. Nombre y direcci髇 del responsable de la fabricaci髇, si difiere del titular.
• 11. Cuando el medicamento se autorice mediante procedimiento de reconocimiento mutuo y procedimiento descentralizado con diferentes nombres en los Estados miembros afectados, una lista de los nombres autorizados en cada uno de los Estados miembros.
• 12. Fecha de la 鷏tima revisi髇 del prospecto.
• 13. Adicionalmente, los medicamentos sometidos a un seguimiento adicional deber醤 incluir junto al nombre del medicamento la siguiente declaraci髇: 獷ste medicamento est� sujeto a un seguimiento adicional�. Esta declaraci髇 ir� precedida por el s韒bolo negro a que se refiere el art韈ulo 1 del Reglamento de ejecuci髇 (UE) n.^o 198/2013 de la Comisi髇, de 7 de marzo de 2013, y seguida por la frase explicativa normalizada que correspondaLE0000513120_20130918 Punto 13 del anexo V introducido por el apartado veinticuatro del art韈ulo 鷑ico del R.D. 686/2013, de 16 de septiembre, por el que se modifica el R.D. 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y condiciones de dispensaci髇 de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente (獴.O.E.� 17 septiembre).Vigencia: 18 septiembre 2013

ANEXO VI
Notificaci髇 a la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios de los medicamentos no sujetos a receta m閐ica de los que se considera que corren riesgo de falsificaci髇

Identificaci髇 del notificante (nombre, NIF, datos de contacto):

Se pueden incluir l韓eas adicionales si fuera preciso.

En cumplimiento de la normativa vigente en materia de protecci髇 de datos, le informamos que los datos personales que facilite ser醤 tratados con la finalidad descrita en el art韈ulo 79 de este real decreto. El Responsable del Tratamiento es la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios. Los interesados podr醤 dirigirse, para el ejercicio de sus derechos de acceso, rectificaci髇, cancelaci髇, oposici髇 o cualesquiera otros que pudieran corresponderles en este 醡bito, al Delegado de Protecci髇 de Datos de dicha Agencia, enviando sus solicitudes a la siguiente direcci髇: c/ Campezo 1, Edificio 8, 28022, Madrid. Sus datos ser醤 conservados durante el tiempo necesario para cumplir con la finalidad descrita. Los datos no ser醤 comunicados a terceros, salvo en aquellos casos obligados por ley.

- Al marcar esta casilla, usted acepta expresamente el tratamiento de los datos facilitados a los fines del ejercicio de las competencias de la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios en relaci髇 con la comunicaci髇 que realiza. Podr� ejercitar sus derechos de acceso, cancelaci髇 y rectificaci髇, en la medida que sean aplicables, a trav閟 de la comunicaci髇 escrita al Responsable del Tratamiento, aportando fotocopia de su DNI o documento equivalente y concretando su solicitud. Le informamos tambi閚 de la posibilidad de presentar una reclamaci髇 ante la Agencia Espa駉la de Protecci髇 de Datos.

LE0000655150_20191207Anexo VI introducido por el apartado diecisiete del art韈ulo 鷑ico del R.D. 717/2019, de 5 de diciembre, por el que se modifica el R.D. 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y condiciones de dispensaci髇 de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente (獴.O.E.� 6 diciembre).Vigencia: 7 diciembre 2019

ANEXO VII
Notificaci髇 a la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios de los medicamentos de los que se considera que no corren riesgo de falsificaci髇

Identificaci髇 del notificante (nombre, NIF, datos de contacto):

Se pueden incluir l韓eas adicionales si fuera preciso.

En cumplimiento de la normativa vigente en materia de protecci髇 de datos, le informamos que los datos personales que facilite ser醤 tratados con la finalidad descrita en el art韈ulo 79 de este real decreto. El Responsable del Tratamiento es la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios. Los interesados podr醤 dirigirse, para el ejercicio de sus derechos de acceso, rectificaci髇, cancelaci髇, oposici髇 o cualesquiera otros que pudieran corresponderles en este 醡bito, al Delegado de Protecci髇 de Datos de dicha Agencia, enviando sus solicitudes a la siguiente direcci髇: c/ Campezo 1, Edificio 8, 28022, Madrid. Sus datos ser醤 conservados durante el tiempo necesario para cumplir con la finalidad descrita. Los datos no ser醤 comunicados a terceros, salvo en aquellos casos obligados por ley.

- Al marcar esta casilla, usted acepta expresamente el tratamiento de los datos facilitados a los fines del ejercicio de las competencias de la Agencia Espa駉la de Medicamentos y Productos Sanitarios en relaci髇 con la comunicaci髇 que realiza. Podr� ejercitar sus derechos de acceso, cancelaci髇 y rectificaci髇, en la medida que sean aplicables, a trav閟 de la comunicaci髇 escrita al Responsable del Tratamiento, aportando fotocopia de su DNI o documento equivalente y concretando su solicitud. Le informamos tambi閚 de la posibilidad de presentar una reclamaci髇 ante la Agencia Espa駉la de Protecci髇 de Datos.

LE0000655150_20191207Anexo VII introducido por el apartado dieciocho del art韈ulo 鷑ico del R.D. 717/2019, de 5 de diciembre, por el que se modifica el R.D. 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizaci髇, registro y condiciones de dispensaci髇 de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente (獴.O.E.� 6 diciembre).Vigencia: 7 diciembre 2019